Нейрондардың өсу факторлары және тірі қалуы

Дамушы нейрондық үшін өзінің өмір сүруі қажет белгілі бір ақуыз деп аталатын факторлар өсу. Бірінші өсу факторларының болды табылған жүйке өсу факторы (ФРН, ЖЖФ). Өз пионер жұмыстары Леви-Монтальчини, Кохен әріптестерімен бірінші болып көрсеткендей, ФРН өсуін ынталандырады өсінділерінің сенсорлық және симпатических нейрондық. Кейінірек олар көрсеткендей, ФРН қажет, сондай-ақ өмір сүру үшін нейрондық. Оқшаулау әрекеттері ФРН жаңа туған нәрестелерде мышат көмегімен антиденелердің вело өліміне симпатических нейрондық. Бұл ретте парасимпатическая жүйесі поражалась және спинномозговые ганглии тек сәл азырақ. Кейінгі эксперименттер көрсетілді, бұл ерте даму сатысында ганглию сондай-ақ, қажет ФРН сүру үшін және бұл нейрондық емес выживали, егер антиденелер енгізілген дейін (иммундау жолымен ана). Ересек жануарларға антиденелер ФРН болды әлдеқайда аз тиімді болып табылады екі популяцияда жасушалар. Нөл-мутациялар ФРН және оның высокоаффинного жүрдім (ол төменде талқыланады бұл тарауда) трансгендік тышқандар, сондай-ақ растайды симпатическим және сенсорлық нейронам қажет ФРН сүру үшін. Осылайша, симпатические, сондай-ақ сенсорлық нейрондық бар сыни кезеңінде өзінің даму, өмір сүру оған тәуелді ФРН.
Басып алу және ретроградный көлік ФРН

 

Онда, ФРН байланысты өмір сүру нейрон, дейді оның өрбиді теле жасушалар. Симпатические нейрондық өсіреді арнайы камераларда тұратын үш бөліктерін (сур. 1). Орталық бөлікте, қайда помешаются нейрондық болуы тиіс ФРН, әйтпесе нейрондық өледі. Алайда отростки нейрон жетеді бүйір бөліктерінің камера, ФРН мүмкін жойылған орталық бөлігінің және жасушалар тірі қалады, бұл жағдайда бүйір бөліктерде ФРН қалады (сур. 1В). Бұл негіз береді деп пайымдауға трофикалық әсерлер ФРН дамушы нейрондық берілуі мүмкін түрінде ретроградного көлік ФРН желтоқсандағы жүйке терминалей » дене жасушалары. Жүргізілген зерттеулер ересек жануарлардың радиоактивті меченым ФРН, көрсетті, ол белсенді захватывается «жүйке терминали белсенді тасымалданады ретроградно» берешек үш. Ересектерге нейронам ФРН қажет емес өмір сүру үшін, алайда, ол реттейді, қай күні, синтез адреналин, индуцируя білім екі ферменттер үшін қажетті, оның синтез: тирозингидроксилазу және дофамин гидроксилазу. Кезінде бүлінген көлік ФРН ересек нейрон деңгейі осы ферменттердің құлайды.
Сур. 1. Өсу факторы жүйке және өмір сүру веточек жасушалар аксонов симпатических ганглиилердегі, өсіп келе жатқан мәдениет жасушалар. (А) Нейрондық алынған неонаталдық симпатического ганглияны алып тастау; орналастырылған, орталық секция, жіберуге өз отростки астында тефлонды бөлуші белгісімен айқындалады және көрші секция; барлық секциялар қамтиды ФРН. (В) Соң, бастауыш өсу өсінділерінің жою ФРН орталық секциясында 20 күн ішінде ұсынбаса, ешқандай тиімділік; нейрондық орталық секция пайдаланады ФРН, ретроградно тасымалданады, олардың терминалей орналасқан бүйір секциялар. (С) Соң, бастауыш өсу өсінділерінің жою ФРН оның сол жақ секциясының тудырады дегенерацию нерв өсінділерінің осы,ал олар болған секциялар бар ФРН қалады интактными (Campenot, 1982.)
Өсу факторлары тектес нейротрофинов

 

Бақылау сипатталған алдыңғы бөлімде әкелді талдау молекулалық механизмдердің қолданылу өсу факторларының үлкен санымен зерттеу топтарын қоса алғанда, топтың Леви-Монтальчини, Шутера, Тоенена және Барде). Олар зерттеді сияқты мәселелер қасиеттері ФРН, рецепторларының мембране, байланыстырылады ФРН, және келесі метаболикалық оқиғалар. Бұл сілекей безінде ФРН түрінде қатысса кешенін тұратын үш субъединиц. Жауапты өмір сүру нейрон және оның өсуі болып табылады субъединица; ол тұрады екі бірдей ақуыз тізбектерінің, олардың әрқайсысы құрамында 118 амин қышқылдары және 3 дисульфидных көпір.
Сенсорлық нейрондық ғана емес, иннервируют өз нысана шеткі, бірақ жолдайды, сондай-ақ өз аксоны » ОЖЖ. Табиғи мәселе болып табылады: қандай факторлар, осындай ФРН, ОЖЖ? Шын мәнінде, бірі болып есептеледі ОЖЖ табылып, протеин, аталған ми нейротрофическим фактор (МНФ, brain-derived neurotrophic factor, BDNF), ол ықпал етеді өміршеңдігі нейрондық дорзального жұлын ганглияны алып тастау; (ДСГ) мәдениет және спасает оларды жойылған болса, алғаш in vivo эмбрионам кезінде кезеңдердің табиғи өлуі нейрондық. Тазалау және сипаттамасы қасиеттерін МНФ анықтады, ол жоғары дәрежесі гомологии с ФРН көрсетіп, ФРН және МНФ мүшелері болып табылады бір тектес өсу факторларының, ол аталды нейротрофинами. Молекулярногенетические эксперименттер анықтауға көмектесті бірнеше нейротрофинов: NT-3, NT-4/5 және NT-6. Олар тұрады димеров шағын негізгі белоктар бір-бірімен көмегімен бисульфидных арасындағы байланыстарды цистеин қалдықтары. Димеры сияқты көрінеді симметриялы белоктар әр түрлі негізгі өңірлер анықтайтын қасиеттері жүрдім кезінде встраивании, оны мембрана (сур. 2).
Ерте кезеңдерінде дамыту, сонымен қатар, интернет иннервация перифериялық нысаналар сенсорлық кемістігі нейронами, жасушаларына нейрондық шорбас және сенсорлық нейронам » ДСГ және ганглии нервтің қажет МНФ және NT-3 пролиферациясы, дифференцировка және тірі қалу. Осындай ерте нейротрофины, сірә, секретируются өздері нейронами, не мезенхимальными маталар бойында орналасқан, өсу аксонов сенсорлық нейрондық. Неғұрлым кейінгі кезеңдерінде, кейін аксоны, мақсатына жетуде, сенсорлық нейрондық бастайды экспрессировать рецепторлар — ФРН айналады тәуелді ФРН, секретируемого олардың нысана.
Нейротрофины » ОЖЖ

 

Ерекше қызығушылық болуы популяция жасушаларының сезімтал — ФРН, ОЖЖ. Осындай болып табылады холинергиялық нейрондық орналасқан базальной облысы алдыңғы ми және иннервируют бірнеше әртүрлі құрылымдар, соның ішінде гиппокамп — ОЖЖ, ол деп санайды, байланысты процестерді жады мен оқыту. Егер аксоны осы нейрондық у ересек егеуқұйрықтар перерезать, онда жасушалар өледі. Алайда, кейін таспаны қию енгізуге ОЖЖ ФРН, онда клеткалар тірі қалады кейін аксотомии. Саны бұл жасушалар, олар боялады маркермен холинергических нейрондық, жас ұлғайған сайын азаяды, яғни қабілеті егеуқұйрықтардың есте лабиринт, және басқа да кеңістіктік міндеттері. Егер ФРН алғаш ересектерге крысам саны жасушалар, олар боялады, өсіп, жақсарып орындау егеуқұйрықтармен кеңістік. Бұл бақылау көрсеткендей, өмір сүру және өсу нейрондық » ОЖЖ, ең алдымен, байланысты факторлар бірдей немесе жақын, олар теңестірілді үшін перифериялық нейрондық. Алынған нәтижелерді болжауға мүмкіндік береді, терминдер молекулалық биология, ықтимал ақаулар осы факторлардың бұзылуына әкелуі мүмкін даму ми, және ықтимал жолдарын күрестің осы бар.
МНФ және NT-3 кең таралған ОЖЖ ретінде дамыту, сондай-ақ ересектер. Жасуша қабығы және гиппокампа, ең алдымен, мұқтаж МНФ және NT-3 сүру үшін, бірақ өзгеріс өмір сүру жасушалар ОЖЖ қиын қадағалауға. МНФ көрсетілгендей, әсер етеді өсуі мен күрделілігі, тармақталу аксонов мен дендритов дамушы ОЖЖ. Талдау тышқандар генетикалық тапшылығы ұсынады оятқан көзқарас рөлін түсіну нейротрофинов дамушы жүйке жүйесі .
Нейротрофины сондай-ақ, белгілі бір рөл атқаруы және ОЖЖ ересек жануарлар. Физиологиялық белсенділік тудырады экспрессию белгілі бір нейротрофинов әр-түрлі ОЖЖ және жауап әр түрлі ынталандыру. Өз кезегінде, нейротрофины көрсетілгендей, қабілетті әсер етеді физиологиялық белсенділігі, облегчая синаптическую беруді және көбейтіп немесе азайта отырып қозу нейрондар арқылы реттеуге экспрессиясын иондық арналар.
Рецепторлар — нейротрофинам

 

Нейротрофины өзара іс-қимыл екі типі рецепторлардың бетінің нейрондық—нысаналар (суретті қараңыз). 3). Барлық нейротрофины байланыстырылады қатысты бірдей және төмен белсенділігі (Кd = 10—9 М) мембраналы рецепторлардың алаңдарында, ол бастапқыда сипатталған ретінде низкоаффинный жылдам рецепторлардың ФРН, немесе p75NGFR; дұрыс атай бұл рецепторлардың низкоаффинным рецепторлардың алаңдарында — нейротрофинам, немесе p75LNTR бұл рецепторлардың экспрессируется да нейрональных, сондай-ақ ненейрональных жасушаларында. Сондай-ақ, бар высокоаффинные (Кd = 10-11 М) рецепторларға — нейротрофинам. Нәтижелері биологиялық сынама көрсеткендей, әсерлер нейротрофинов өмір сүру жасушалардың өсуіне қосымша бұтақшалардың нервтердің байланысты болады высокоаффинными рецепторлардың.
Дегенмен высокоаффинные рецепторлар — ФРН, әдетте, орналасқан тек ресинтезін, олар бастапқыда табылған жасушаларында карциномы тоқ ішектің адам бөлігі ретінде өнімді синтездеу онкогена trk (онкогенами гендер деп атайды, олар басқарады өзгеруін жасушалар). Аналог онкогена trk) орналасқан, қалыпты жасушаларында, кодирует ақуыз салмағы шамамен 140 сжк, деп аталатын pl40prototrk немесе жай ғана Trk. Құрылымы ақуыз Trk, предсказанная негізінде оның аминокислотной реттілігі тұрады внеклеточного доменді қамтитын сайтдомен, кодирующий тирозинкиназу (сур. 3). Бар кем дегенде үш мүшесінің отбасы про-онкогенов trk, олардың әрқайсысы болып табылады высокоаффинным рецепторлардың алаңдарында бір немесе бірнеше нейротрофинов: TrkA — рецепторлардың — ФРН және NT-6; TrkB, сірә, болып табылады рецепторлардың алаңдарында — МНФ және NT-4/5, a TrkC болып табылады рецепторлардың алаңдарында — NT-3.

Күтпеген олжа болды » деп ингибиторлары білім мРНК немесе ақуыз синтезі предотвращали жойылуы нейрондық болмауы қажетті нейротрофинов. Нәтижелері осы және одан кейінгі эксперименттер көрсеткендей, жойылуы нейрондық тән жолымен жүргізіледі апоптоздың. Апоптоз — бұл процесс, ол қосса ішкі «суицидтік әрекет» бағдарламасын жасушалар, ол әкеледі упорядоченному (запрограммированному) ыдырауға ДНК және белоктар клеткадағы. Айтарлықтай, ол қажет алдын ала синтездеу протеолитикалық ферменттер немесе активаторлар.
Санының азаюы байланыстар және жоғалуы полинейрональной иннервации

 

Кейін нейрондық популяция, иннервирующих белгілі бір нысана, азаяды арқасында жойылған жасушалардың, қалған нейрондық бір-бірімен бәсекелеседі үшін синаптическую аумағы. Бұл конкурирование әдетте жоғалуына әкеп соқтырады кейбір бастапқы білімді веточек және синапсов («кесу»). Санының азаюы байланыстарды қамтамасыз етеді тетігін қалыптастыру үшін дұрыс және толық иннервации нысана белгілі бір популяцияны нейрондық. Кейбір жағдайларда тетігі санын азайту байланыстарды қамтамасыз етеді, сондай-ақ тетіктері қателерді түзету; басқа жағдайларда ол стратегиясын көрсетеді, іздеу жолдары аксоном.
Ерекше жарқын үлгісі бәсекелестік санын азайту байланыстарды көруге болады дамушы қаңқалық бұлшық етінде. Ересек жануарлардың әр мотонейрон иннервирует тобына 300-ге дейін бұлшық ет талшықтарының қалыптастыра отырып, қозғалыс бірлігі , бірақ әрбір бұлшықетті талшық иннервируется тек бір аксоном. Алайда, дамушы бұлшық етінде мотонейроны қарқынды ветвятся, сондықтан әрбір бұлшықетті талшық нәтижесінде иннервируется аксонами бірнеше мотонейронов (сур. 4) деп аталады полинейрональной иннервацией. Әрбір дамушы мышечном волокне синаптические аяқталғаннан аксонов разбросаны айналасында бір учаскенің, жақын шоғырлану рецепторлардың АХ және басқа да компоненттердің постсинаптического аппарат. Даму шамасына қарай бұтақтар аксонов жоғалады, бұл әкеледі, сайып келгенде, қалыптастыру ересек паттерна. Бұл процесс себеп емес, бұзылуы жасушалар (ол әдетте ерте даму сатыларында), сондай-ақ тек қана санының азаюы бұлшық ет талшықтарының, иннервируемых әрбір мотонейронов.
Сур. 4. (Сур. 4В, 4D см. түрлі-түсті вклейке кейін с. 640.) Полинейрональная иннервация және оның жоғалуы да нерв бірақ мышечном қосылған омыртқалы. (А) даму эмбрион бұтақтар аксонов мотор нейрондық иннервируют көптеген бұлшықет талшықтары, және әрбір бұлшықетті талшық иннервируется бірнеше мотонейронами (полинейрональная иннервация). (В) Флуоресценттік микрограмма жүйке-бұлшық ет қосылыстар тышқандар (сатысы Е18) көрсететін бөлу терминалей екі аксонов, олардың әрқайсысы белгіленген кезінде көмек липофильной таңбалар. Кезеңінде полинейрональной иннервации терминалдық тармақталу аксонов мотонейронов, иннервирующих белгілі бір бұлшықетті талшық, түптеледі облыстарында жекелеген синапсов. (С) туғаннан Кейін полинейрональная иннервация жоғалады шамасына қарай, бұтақтар аксонов ұшырайды ретракции, нәтижесінде әрбір бұлшықетті талшық алады иннервацию тек бір мотонейрона. (D) Флуоресценттік микрофотография жүйке-бұлшық ет қосылыстар тышқандар кезінде құрып кету полинейрональной иннервации. Екі аксона, иннервирующих синапс, таңбаланған ретінде в. В. Барлық терминали бір аксона жоғалып, өзі аксон ұшырағанын ретракции.
Жоғалуы полинейронной иннервации реттеледі бәсекелестік арасындағы аксонами түрлі мотонейронов үшін синаптическое кеңістік бұлшықет жасушаларында. Ең жарқын үлгісі болып табылады эксперименттер дамушы бұлшық лапки егеуқұйрықтар. Кезде барлық басқа бір моторлы аксоны, иннервирующие бұл бұлшық етін, перерезаны ерте даму кезеңінде, қалған аксон ұшырағанын ветвлению бастады иннервировать саны көп талшықтар және осы бұлшықеттер. Кезде әдетте жоғалуы полинейрональной иннервации, бірде-бір синапс емес, жоғалып кетті. «Бәсекелестіктің болмауы сүру үшін мотонейрон байланыста болып, әрбір миофибриллой, ол бұрын иннервировал. Эксперименттерде Лихтмана әріптестерімен алынды жарқын суреттер осы процестің көмегімен визуализирования жүйке терминалеи жануарлардағы in vivo кезінде көмек витальных бояғыштар мен бақылау енгізілді-синаптической құрылымын уақытта құрып кету синапсов. Осындай ретракция артық байланыстар санын көрсетілді автономды ганглии неонатальных егеуқұйрықтар, теңіз шошқалары. Әрбір ганглионарная клетка бастапқыда алады үлкен саны байланыстары, бестен артық, бірақ жасы 5 апта оның ішінде, әдетте, тек бір.
Белсенділігі нервтер мен жоғалуы синапсов

 

Физиологиялық эксперименттер көрсеткендей, нейрондық белсенділігі ерекше роль атқаруда жоғалуы синапсов ықпал ете отырып, қалай қарқындылығы, сондай-ақ нәтижесі және бәсекелестікті арасындағы терминалями аксонов. Ынталандыру бұлшық арқылы нерв көмегімен имплантированных металл электродтар қарқындылығы арттырады құрып кету синапсов. Азайту белсенділігін қосу жолымен тетродотоксина кеңістігіне нервісінің айналасында оқшаулау үшін потенциалдар қолданылу әкеледі ингибированию синаптической беру және бәсеңдеуіне құрып кету синапсов. «Бұлшық алатын сигналдар аксонов екі түрлі жүйке өткізілуі мүмкін қызықты эксперименттер оқшаулау өткізу импульс сайлау бірінде нервтердің. Осындай жағдайларда белсенді емес нейрондық мүмкін емес, анық, қалыпты бәсекелесуге: аксоны оқшауланған нейрондық иннервируют қозғалыс бірлік азырақ; аксоны белсенді нервтердің иннервируют талшықтары көбірек. Алайда үстемдігі неблокированных жүйке талшықтары толық емес, бұл рөлі, басқа да факторлардан басқа, белсенділіктің жоғалуы синапсов.
Сур. 5. Арасындағы бәсекелестік веточками бір мотонейрона, тәуелді белсенділік. (А, В) Флуоресцентті микрофотографии жүйке-бұлшық ет қосылыстар грудинососцевидной бұлшық тышқандар көрсететін пресинаптическую терминаль (А), окрашенную көмегімен 4-Di-2-Asp (қылдары митохондрии) және постсинаптическую мембрана (В), окрашенную көмегімен родамин-байланысты  бунгаротоксина төмен дозада (қылдары рецепторларға АХ). (С) Рецепторлар АХ төменгі бөлігінде қосылыстар блокированы көмегімен насыщающей доза немеченного -бунгаротоксина әкеледі тежеу жүйке-бұлшықет беру селективно осы саладағы синапса. (D, Е) 31 күні сол синапс деп көрсетілген А және В, қайта зерттелді. Терминаль аксона (D) және постсинаптические рецепторлар (Е) жоғалды келген оқшауланған. Осылайша жергілікті блокада беру әкеледі жергілікті із-түзсіз жоғалуына синапса.
Бәсекелестік байланысты белсенділігінің, сондай-ақ деңгейінде орын алады веточек жеке аксона қимыл нейрон. Егер кішігірім облысы кемел синапса жүргізуге точечную аппликацию бунгаротоксина болса, онда белсенді емес аймақ синапса ұшырайды элиминация (сур. 5). Егер оқшаулауға бүкіл синапс, оның құрып кету болмайды. Молекулалық механизмдері және осы бәсекелестік, сондай-ақ тетіктері арқылы, оның белсенділігін әсер етеді жоғалуы синапсов, әзірге ашылған жоқ.
Ұқсас бәсекелестік бұл экспериментке сәрсенбі барлық үш секцияда бастапқыда тармақшасында, сатып алынатын тауарларға ФРН. Жасушалар помещались орталық секцияға, ал олардың отростки жолданған әрбір екі бүйір секциялар. ФРН содан кейін удалялся бір бүйір секциялар. Аксоны орталық секциялар және бүйірлік секциялар, ол тармақшасында, сатып алынатын тауарларға ФРН, выживали, ал аксоны секция, оның ішінде жойылған ФРН, олардың дегенерации (сур. 4С). Осылайша шегінде мата-нысаналар арасындағы бәсекелестік терминалями аксона үшін саны шектеулі нейротрофинов әкелуі мүмкін өзгерістерге синаптического тармақталу аксонов, өсуіне ықпал бір веточек және дегенерации басқа.үшін синаптические нысана уақытында пайда дамыту жүйке жолдарының, ОЖЖ. Мысал ретінде білім глазодоминантных мәскеуден көру коре, аксоны бірі-ядро ЛКТ, тірек ақпаратты әр түрлі көз, бастапқыда айтарлықтай жабылады қабатындағы 4 қабығы, бірақ содан кейін қалыптасады бағана оң және сол жақ көз. Осылайша, паттерн белсенділігін терминалей жылғы екі көз шешуші рөл атқарады анықтау нәтижесін осы бәсекелестік.

 

Нейротрофины және санын азайту байланыстар

 

Санын азайту байланыстар пайда болуы мүмкін салдарынан бәсекелестік шектелген саны трофикалық факторлардың өңделетін торымен-нысана. Мысалы, дамыту кезінде көру қыртысының қосу артық санын МНФ тежейді білім беру колонкалары көз үстем, жоғалуын алдын алу кезінде, веточек аксонами ЛКТ. Эксперименттер арналған симпатических ресинтезін өсірілетін үш секциялы камераларда, сондай-ақ болуы мүмкін мысал қамтамасыз ету нейротрофинами айқындай алады өмір сүру немесе жойылуы жеке веточек нейрондық.

 

Жалпы туралы ой-нейрон ерекшелігін

 

Добавить комментарий

Your email address will not be published.