Иммуноглобулиндердің құрылысы

Зерттеу кезінде аминокислотной реттілігі анықталды, бұл барлық жеңіл және ауыр тізбектері бар бір принципті құрылымдық ерекшелігі: олар екі бөлімнен тұрады — вариабельной және константной. Вариабельные бөлігін жеңіл тізбектерінің қатты бір-бірінен ерекшеленеді барлық зерттелген иммуноглобулиндер, ал константные бар жақын аминокислотную дәйектілігі бір сынып ретінде жеңіл және ауыр тізбектер.

Тұрақты немесе константная бөлігі жеңіл тізбектердің әрқайсысы үшін х — немесе-түрдегі тізбектердің қамтиды 107 а. о СООН-шеткі учаскесі. Ерекшелікті құрайды айырмашылықтар бірнеше аминоқышқыл қалдықтары, мысалы ережеде 191 153 тізбегіндегі адам немесе ережелерде 190 152-тізбегіндегі негізделген генетикалық нұсқалары.

Қалған реттілігі аминоқышқыл қалдықтарын NHa-шеткі жартысында өкпе тізбектерін түзеді аталатын өлшемді вариабельную облысы. Жиілігі ауыстыруларды жекелеген амин қышқылдарының вариабельных облыстарында өкпе тізбектерін иммуноглобулиндер байланысты ережелер аминокислотного қалдықты полипептидтік тізбектер және максималды-ға жуық амин қышқылдары ережелерінде 30, 50 және 95. Бұл учаскелер алған атауы гипервариабельных, тікелей қатысады связывании антигенін құрамына кіреді антигенсвязывающего.

Вариабельная облысы Н-тізбегінің МН2-шеткі бөлігінде бірнеше ұзын тиісті облыстың L-тізбектерінің қамтиды 118—124 а. о. Гипервариабельными учаскелерін болып табылады төрт аминокислотные реттілігі: 31—37, 51—68, 84—91 101—110, сондай-ақ тікелей жанасатын антигенмен в антигенсвязывающем. Реттілігі аминоқышқыл қалдықтарының вариабельных облыстардың Н-тізбектерінің әр түрлі иммуноглобулиндер дәрежесі бойынша гомологии мүмкін бөлінген үш топ ішіндегі әрқайсысы бұл шама құрайды 8,0—90%. Константная облысы ауыр тізбек шамамен үш есе көп вариабельной.

Әрбір өкпе тізбектерінің молекулалардың антиденелердің бар екі внутрицепочечные дисульфидные байланыс, саны мұндай байланыстар ауыр тізбектерде различно. Әрбір внутрицепочечных дисульфидных көпіршелерді құрады ілігеді 55—70 а.туралы.

Сур. 1 — орналасу Схемасы внутрицепочечных дисульфидных байланыстарды жеңіл және ауыр тізбектерінің молекулалардың IgG адам

— Сур. 1 келтірілген схемалық бейнесі орналасқан дисульфидных байланыстар бойындағы ауыр және жеңіл тізбектердің IgG адам көрсете отырып, орта санының аминоқышқыл қалдықтарының құрамындағы әрбір ілмектер. Мәліметтері бойынша, рентгенді құрылымдық талдау, учаскелері пептидных тізбектерін жақын ілмектер құрайды глобулу, оған қосылады шамамен 110 а. о Мұндай глобулы алды домен атауы. Н2-шеткі домендер ауыр және жеңіл тізбектер жатады вариабельным бөліп, ал СООН-шеткі домендер — к константным бөліктері. Деп аминокислотные реттілігі константных домендерді бірі-ауыр тізбегінің бір сынып болып табылады өте ұқсас бір-бірімен.

Н2-шеткі домен ауыр тізбек білдіреді Ун, ал келесі үш » константной облысының ауыр тізбектер — қалай Сн1. Сн2 және СнЗ. А және ауыр тізбектер құрамында 3 константных домен ретінде белгіленетін Са1, Са2, Са3 үшін IgA және Cvl, Су2. үшін IgG, ал ұзақ ц — е-тізбектері — төрт.

Рентгендік құрылымдық талдау, орындалған бірнеше белоктар — димера Мен тізбектерінің, екі димеров F-облыстардың Fab-фрагменттерінің IgG және IgA, сондай-ақ Fc-фрагментінің IgG мүмкіндік берді белгіленсін кеңістіктік орналасуы жекелеген учаскелерін полипептидных тізбектерін және домендер. Домендер L — және Н-тізбектерінің білдіреді полусферы, америка құрама бойында бір тізбекте желілік полипептидиыми отрезками қолжетімді растворителю және іс-қимыл протеолитикалық ферменттер. Олардың негізгі құрылымдық элементі болып табылады екі қосарлас дерлік қабатын, олардың біреуі төрт желілік антипараллельных бөліктердің тізбектері, екінші — үш. Құрамына осы р-қабаттар кіреді шамамен 60% антипараллельные сегменттері fxl — fx4 және fyl — fy3 е-ауют екі дерлік параллель қабатының Р-қатпарлы құрылымдар. Олардың арасындағы өтірік сегменттері құрайтын изгибы тізбектің спираль н т. б.; V — н С-домендер ерекшеленеді бөлігі сегменттері; V-домен бар қосымша болады Е; қара тік төртбұрыш сәйкес келеді внутрицепочечной дисульфидной байланысты барлық аминоқышқыл қалдықтары. Бүйір орынбасарлары орындалған амин қышқылдары құрайды тығыз оралған ядро арасындағы р-қабаттары. Дисульфидная арасындағы байланыс р-қабаттары болып табылатын маңызды элементі қаттылық құрылымын домендерді, ортасында гидрофобном ядросындағы сондықтан су ерітінділерінде қолжетімсіз қалпына келтіру агенттері.

Учаскелердің а-спиралды конформацией құрылымында домендерді іс жүзінде емес, бар. Салыстырғанда-домендерді-облыстың бірнеше ұзын және құрамында қосымша болады. Е.-облыстарда құрайтын ядросы аминокислотные қалдықтары бастап бүйірлік гидрофобтық орынбасарлары, сондай-ақ қалдықтар бұрылыстарында полипептидтік тізбектің қамтамасыз ететін, оның қажетті бұрылу, болып табылады консервативті немесе полуинвариантными. Гипервариабельные қалдықтары орналасады бұрылыстарында тізбегі осылайша, бұл көрсетеді кеңістіктік сближенными.

Арасындағы өзара іс-қимыл Н-шынжырымен » Fab-фрагменте қамтамасыз етіледі көптеген байланыстар арасындағы буымен домендерді Уъ и. Vn, Cl және Сн1. Кезінде ассоциацииCl және Сн1 домендер қарайды, бір-біріне четырехцепочечными р-қабаттары және өзара іс-қимыл жасайды бойындағы кең аймағы.еркін еріткіш. Контактілері бар негізінен гидрофобты сипаты қатысып, 30-ға жуық. о. Керісінше, Vi, Ун-домендер бағытталған бір-біріне трехце-почечными р-қабаттары. Негізгі рөлді тұрақтандыру түзілетін құрылымдар ойнайды арасындағы өзара іс-қимыл консервативті және полуинвариантными амин отырып, бүйірлік гидрофобтық орынбасарлары. Гипервариабельные учаскелері Vl, Ун-облыстардың сближены құрайды және қолжетімді растворителю қатысты жалпақ облысы антигені байланыстыру.

«Fc-фрагменте lgG Сн2-домендер ауыр тізбектердің бағытталған бір-біріне трехцепочечными р-қабаттары, бірақ бір-бірімен тікелей емес, байланысады-шектеулерді накладываемых болуымен межцепочечных дисульфидных байланыстарды Н2-соңында Су2-домен; олардың арасында орналасқан көмір фрагменттері, ковалентно байланысты қалдықтары Asn-297 әр Ц-тізбектері. Олар тұрады негізінен глюкоза қалдықтарынан, глюкозамина, фруктоза және сиаловой қышқылы. Мазмұны көмірсулар мен құрамы айтарлықтай ерекшеленеді әр түрлі сыныптар. Олардың қосылу болып табылады постсинтетическим үдерісі жүреді упорядоченно кезінде внутриклеточного көлік иммуноглобулин молекулалары. Әлі күнге дейін биологиялық рөлі көмірсу компоненті емес, айқын.

СуЗ-домендер көршілес Н-тізбектерінің IgG қарайды, бір-біріне четырехцепочечными р-қабаттары, және сипатын, олардың өзара іс-қимыл ұқсас арасындағы байланыс Cvl және Cl. Шағын контакт аймағы арасындағы Ст2 және СуЗ-домендерді қамтиды шамамен 12 қалдықтары.

«Молекулах IgM өзара іс-қимыл Су2-домен, шамасы, бұл түрі Fab—С, т. е. Су2-домендер сближены мен байланысады четырехцепочечными р-қабаттары. Болуы дисульфид-тік көпірше-соңында См2-домен ықпал тығыз жақындастыру N-ұштарын СмЗ-домен, нәтижесінде арасындағы тікелей СмЗ-домендерді болмайды.

Арасындағы Сд1 және Сц2-домендерді Н-тізбектерінің IgG және IgA және арасындағы Сн2 және СнЗ-домендерді ауыр тізбектердің иммуноглобулиндер басқа сыныптардың орналасқан деп аталатын «шарнирный» учаскесі жасайтын жоғары қозғалу дәрежесі арасындағы екі Fab және Fc-фраг-тұтыну-шыға. Ұзындығы «шарнирлі» учаскесінің иммуноглобулиндер түрлі топтар мен қосалқы топтардың ауытқып отырады 15-тен 65 ал. о. гомологии Дәрежесі реттілігі «топсалы» учаскелерінің 60— 70%. Бар арасындағы тәуелділік құрылымы «шарнирлі» учаскесінің және қозғалысы Fab-фрагменттерінің сілемейлі IgG-адам. Ең үлкен икемділігімен ие молекуласы IgG3, «шарнирный» учаскесі тұратын,65 «а». о ұсынады өте қатты икемді стержень ұштары, примыкающими — Fab-фрагмен-там. У IgM4 иеленетін неғұрлым қатаң құрылымы, «шарнирный» учаскесі құрамында барлығы 13 қалдықтары, олардың арасында 5 қалдықтарының Pro және 2 — Cys құрайтын межцепочечные дисульфидные байланыс, IgGl және IgG2 алады аралық ереже.

3. Антигенсвязывающие орталықтары антиденелер

Сәйкес рентгеноструктурным зерттеулер кешені Fab-фрагменттерінің с антигенами байлау антигенін анықтау жүргізіледі қолжетімді растворителю саңылау белсенді орталығы құрылған вариабельными домендерді N-шеткі бөлігін жеңіл және ауыр тізбектер. Ұзындығы саңылау антиденелердің ауытқып отырады 0,4 3,4 нм, ал орташа мөлшері облысының байланыстыру үшін полимерлік антигендер әр түрлі табиғат нм құрайды. Антигенмен жартылай байланысады гипервариабельные учаскелері Н — және L-це-пей орындарда орналасқан иірімді полипептидтік тізбектер, сондай-ақ кейбір аминоқышқыл қалдықтары, терең ішкі облыстардың тізбектері. Ерекше рөлі құрудағы анти-генсвязывающего орталығының антиденелердің ойнайды үшінші гипервариабельный учаскесі Н-тізбек қамтитын 1-ден 20 а. о. Ұзындығы осы учаске және жанасатын олар қолданысқа гипервариабельного учаскесінің L-тізбек анықтайды мөлшері белсенді орталықтарының антиденелер.

Қабілетімен байланыстыру антигендер сол тиімділігімен және нативные антиденелердің молекулалары болады Fab — және Р2-фрагменттері иммуноглобулиндер. Оқшауланған Н — және L-тізбектері бар өте төмен сродство к антигену, алайда қабілеті арнайы узнаванию тиісті антигендерін оларда сақталады.

Өзара іс-қимыл антигенмен қатысады саны көп аминоқышқыл қалдықтарының екі тізбектерінің антиденелердің молекулалары, бірақ, әдетте, үлкен функционалдық жүктеме тура келеді», — Н-тізбектері.

Негізгі қағидасы ұйымдастыру антигенсвязывающих орталықтарының иммуноглобулиндер болып табылады полицентровая құрылымы. Шағын антигенные себепшілері байланысады шектеулі учаскедегі белсенді орталықтың комплементарном осы детерминанте. Үлкен себепшілері атқара алады барлық дерлік облысы байланыстыру.

Сенімді дәлелдемелер өмір сүру кеңістікте бөлінген учаскелерін байланыстыру антигені алынды, белок миелома тышқандар IgA МОРС 460, бәсекеге өзара әрекеттесуші 2,4-динитрофенолом және 2-метил-1,4-нафтохиноном:

«Антигенсвязывающем орталығында антиденелердің орналасқан сульфгидрильная тобы, модификациялау және оның жоғалуына әкеп соқтырады иммуноглобулином қабілетін байланыстыру бастап менадионом, бірақ ешқалай әсер өзара іс-қимылының тиімділігі ДНФ. Антиген-байланыстыратын қасиеті ақуыз өзгереді, кейін оның ішінара денатурации ерітіндіде гуанидингидрохлорида және кейіннен ренатурации. Пайдалана отырып, флуоресцентных зондтар анықталды арасындағы қашықтық подцентрами байланыстыру менадиона және ДНФ, составившее 1,2—1,4 нм. Бұл нәтиже расталды бойынша эксперименттерде сорбция IgA тасымалдағыштарда қамтитын байланысты арқылы «аяқтары» әр түрлі ұзындықтағы ДНФ және менадион.

Көмегімен рентгенді құрылымдық талдау кешенді миеломного ақуыз IgGl адам оксипроизводным витаминінің Кь тұратын нафтохиноновой группировки және гидрофобной фитильной тізбектері, деп молекуласы антигенін жойылуы қуысында құрылған вариабельными облыстарымен жеңіл және ауыр тізбектер. Онда бөлуге болады екі подцентра байланыстыру жекелеген бөліктерін молекулалар KiOH. «Подцентр байланыстыру нафтохиноновой бөлігі кіреді аминокислотные қалдықтары Туг-90, Gly-29, Asn-30 L-тізбек, пептидтік байланыс және бүйір орынбасары Cys-104 Н-тізбектері. Менадион білдіретін бөлігі молекулалар KiOH жоқ фитильного құйрығы, сондай-ақ орцеин және уридин өзара іс-қимыл жасайды IgG бұл подцентре. Фитильная тізбегі KiOH, изгибаясь, контактирует с пептидной байланыспен арасындағы қалдықтары 29, 30, сондай-ақ Ser-93 және Leu-94 L-тізбектер және константным Тгр-54 Н-тізбектері.

Пайдасына полицентровой ұйымдастыру антигенсвязывающего орталығының мәліметтері айғақ бойынша рентгеноструктурному талдау димеров Мен тізбектерінің ақуыз Бенс-Джонс Сш сипатталатын болуымен, кем дегенде, үш учаскелерін байланыстыру. Өз құрылымы бойынша антигенсвязывающий орталығы ұсынады конустық впадину тереңдігі 1,7 нм диаметрі бетінде 1,5 нм, ал негіздер 0,6 нм және қуысының түбінде, көлемі 0,8X1,0 нм. Екі учаскесінің орналасқан қабырғаларында конустық қатпары, ал үшіншісі — қуысының түбінде. Бірінші учаскеде байланысады ДНФ-лиганды, е-дан-силлизии, колхицин, 1,10-фенантролин. Екінші орталығында байланысады сонымен қатар, ДНФ-лиганды, метадои, морфин, кофеин, теофиллин. Бис лизин өз динитрофеиильными сақиналармен бір мезгілде өзара іс-қимыл жасайды бірінші және екінші учаскелерін, бұл болуы туралы куәландырады, оларға ортақ құрылымдар. Үшінші орталығы байланыстырады менадион, туынды пиримидина, фенилртуть және нитрофе-нилфосфохолин.

Айрықша физиологиялық маңыздылығы полицентровой ұйымдастыру антигенсвязывающего орталығының антиденелер анықталады, шамасы, мынадай себептері. Біріншіден, өзара іс-қимыл үлкен антигендік детерминант бір мезгілде бірнеше подцентрами күрт арттырады беріктігі байланыстыру. Осылайша, энергия байланысу KiOH с IgG шамамен 12,5 кДж/моль асып — энергияны байланыстыру менадиона, бұған болуымен молекуласындағы KiOH қосымша фитильного қалдық. Екіншіден, егер антиденелер молекуласы обладала еді, тек қана бір антигенді құрылым спецификалы, онда арқасында өте үлкен саны әр түрлі антигендік детерминант лимфоидных жасушаларының болғаны еді жеткіліксіз әзірлеу үшін антиденелер бағытталған ғана қарсы осы антигенін. Сондықтан арқасында ерекшелігін күрт азайып, көлемі генетикалық материал, кодирующего вариабельные бөлігінде L — және Н-тізбектерінің иммуноглобулиндер. Үшіншіден, антиденелер синтезі, глобулиндер бірнеше неродственных антигендер мүмкін индуцироваться кез келген, олардың арқасында тек бір антигенная детерминанта сақтауды қамтамасыз етеді комплементарности бірқатар неродственных антигендер. Мұндай «жады» антиденелер арттырады дайындығын ағзаның иммунному жауабына бірден үлкен саны әр түрлі антигендер.

Добавить комментарий

Your email address will not be published.