Роль лимфоидных органов в патогенезе ВИЧ-инфекции

Лимфоузлы являются основными анатомическими органами, где происходит развитие ВИЧ-инфекции. В практических целях анализ патогенеза ВИЧ-инфекции ограничивается мононуклеарными клетками периферической крови. Однако лимфоциты периферической крови представляют лишь 2 процента от общего количества лимфоцитов и необязательно отражают статус иммунной системы в целом. Большинство лимфоцитов содержатся в лимфоидных органах, таких, как лимфоузлы, селезенка, лимфоидная система кишечника. Более того, репликация вируса ВИЧ главным образом происходит в лимфоидных органах, а не в крови; причем уровень вирусемии в плазме, в основном, отражает продукцию вируса в лимфоидной ткани (Pantaleo, Graziosi, Demarest, et al.,1993; Pantaleo, Graziosi, Butini, et al.,1991; Embretson, Zupancic, Ribas, et al.,1993;362:359–362). Прогрессирование ВИЧ-инфекции у отдельных больных характеризуется генерализованной лимфаденопатией в начальной стадии заболевания. У других больных отмечается лишь транзиторная (преходящая) лимфаденопатия. Лимфаденопатия является отражением клеточной активации и иммунного ответа на вирус, который происходит в лимфоидной ткани и проявляется гиперплазией фолликул и зародышевых центров лимфоидной ткани. Вовлеченность лимфоузлов характерна для всех ВИЧ-инфицированных, включая даже тех, у которых не пальпируются патологические лимфоузлы. Считается, что прогрессирующая генерализованная лимфаденопатия отражает усиленный иммунный ответ на вирус ВИЧ и ассоциируется с лучшим прогнозом. Одновременное исследование лимфоузлов и периферической крови в различные периоды инфекционного процесса, включая ранние бессимптомные стадии, промежуточные периоды и стадию развившейся болезни, позволило установить ряд важных особенностей патогенеза ВИЧ-инфекции. При этом была использована комбинация таких методов исследования, как полимеразная цепная реакция (PCR) с ДНК и РНК в лимфоидной ткани и РНК в плазме, in situ гибридизация вирусной РНК, а также световая и электронная микроскопия. У большинства больных в ранней стадии инфекции, до развития выраженного иммунодефицита (уровень CD4+ T- лимфоцитов >500/микролитр), вирусемия плазмы сохраняется на достаточно низком уровне, вирусная нагрузка (количество инфицированных клеток) в периферической крови лишь незначительна, а выделение вируса этими клетками остается на минимальном уровне. Вместе с тем, именно в этот период наблюдается феномен захвата значительного количества внеклеточных вирусных частиц фолликулярными дендритными клетками (ФДК), расположенными в зародышевых центрах лимфоузлов. In situ гибридизация позволяет также установить процесс выделения вируса отдельными клетками лимфоузлов. Количество таких клеток сохраняется достаточно низким на начальных этапах болезни, но значительно резко возрастает по мере прогрессирования инфекционного процесса. Микроскопическое исследование лимфоузлов показывает, что во время перехода от первичной инфекции к хронической происходит формирование зародышевых центров лимфоузлов, где имеет место задержка вируса. Процесс массивного задержания вируса в лимфоузлах вместе с интенсивным иммунным ответом, вероятно, служат главной причиной резкого снижения плазменной вирусемии, наблюдающегося у большинства больных после периода первоначальной взрывообразной вирусемии, характеризующей первичную инфекцию (Fauci and Lane, 2000). На начальных стадиях ВИЧ-инфекции структура зародышевых центров лимфоузлов в целом сохраняется и, даже, в некоторой степени гиперплазируется в связи с пролиферацией главным образом В-лимфоцитов. На электронной микроскопии обнаруживается сеть фолликулярных дендритных клеток с множеством длинных пальцевидных отростков, которые покрывают лимфоциты зародышевых центров. Внеклеточные вирусы способны прикрепляться к этим отросткам, и таким образом предоставляться лимфоцитам с последующей их активацией. Именно это явление служит причиной постоянного напряжения иммунной системы при ВИЧ-инфекции, в результате последовательных процессов клеточной активации, ведущей к секреции таких провоспалительных цитокинов, как интерлейкин 1β, фактор некроза опухолей (TNF)-α, и интерлейкин-6, которые способны усиливать репликацию вируса в инфицированных клетках. Более того, CD4+ Т-лимфоциты, которые мигрируют в лимфоузлы для осуществления хелперной функции, подвергаются контакту с вирусами, локализованными на поверхности фолликулярных дендритных клеток, что ведет к их дальнейшей активации и репликации вируса (Fauci and Lane, 2000). Таким образом, при ВИЧ-инфекции нормальная физиологическая функция иммунной системы, предназначенная для очищения от вируса и развития иммунного ответа, в самом деле, ведет к неблагоприятным последствиям – активации лимфоцитов и усилению репликации вируса. По мере прогрессирования болезни структура зародышевых центров начинает разрушаться, а функция задержания вируса становится все более ограниченной. Электронная микроскопия позволяет установить гибель фолликулярных дендритных клеток. На этой стадии происходит усиление плазменной вирусемии, увеличение количества инфицированных лимфоцитов в периферической крови и усиление выделения вируса индивидуальными клетками. Впоследующем наблюдается полное исчезновение фолликулярных дендритных клеток из лимфоузлов с нарушением их структуры и массивным высвобождением вируса в кровоток (Fauci and Lane, 2000). Завершающие стадии болезни характеризуются высоким уровнем плазменной вирусемии, которая отражает истинное усиление вирусной репликации в связи со значительным ограничением иммунологического контроля вирусной репликации, а также нарушением физиологической функции вирусного задержания в лимфоузлах. Процесс «сгорания» лимфоузлов значительно осложняет иммунодефицитное состояние при ВИЧ-инфекции и тем самым усугубляет неспособность адекватно реагировать на оппортунистические инфекции.

Добавить комментарий

Your email address will not be published.