ПОБОЧНОЕ ВЛИЯНИЕ НЕКОТОРЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ НА ЛИПИДНЫЙ СОСТАВ КРОВИ

Среди всех фармакологических средств, оказывающих то или иное негативное влияние на обмен липидов и липопротеинов, к настоящему времени наиболее полно изучены пероральные контрацептивы, бета адреноблокаторы, мочегонные и гипотензивные препараты. Пользование содержащими эстрогены противозачаточными сред ствами ассоциируется с повышенной частотой тромбоэмболии и инфар кта миокарда у молодых женщин, особенно при наличии других пред располагающих факторов [94]. Важно однако иметь в виду, что влияние контрацептивных препаратов на уровни липидов и липопротеинов за висит от дозы эстрогенного и прогестагенного компонентов. Уровни триглицеридов и холестерина ЛПНП повышаются с увеличением дозы эстрогена и уменьшаются с увеличением дозы прогестагена. Естествен ные и синтетические эстрогены в этом смысле, вполне очевидно, отли чаются друг от друга: синтетические эстрогены повышают концентра цию атерогенных липопротеинов в плазме, тогда как при введении при родных эстрогенов таких изменений не наблюдается, и, как оказалось, они уменьшают содержание в крови холестерина, фосфолипидов и ЛПНП [93]. Данные других исследований указывают, что влияние гормональных средств контрацепции скорее ассоциируется с тромбозом, чем с атеро склерозом [90]. Было обнаружено, что агрегация тромбоцитов повыша ется в результате применения таких препаратов у женщин и эстрогено терапии опухолей предстательной железы – у мужчин. Тем не менее не наблюдалось изменений в общем времени свертывания и времени ре кальцификации плазмы [90]. В качестве альтернативы предполагалось, что сосудистые заболевания, скорее вызываются нарушениями в коагу ляционной и фибринолитической системах, чем в функции тромбоци тов. Представляется резонным заключить, что пероральные контрацеп тивы изменяют ряд механизмов свертывания крови, но не ясно, этим ли объясняется увеличение частоты тромбозов. Ответить на этот воп рос пока мешает отсутствие строгой корреляции между эксперимента ми со свертыванием in vitro и внутрисосудистой коагуляцией. Кроме того, проводимые эксперименты не дают ответа на вопрос, объясняется ли увеличение риска развития сердечнососудистых заболеваний у жен щин, принимающих пероральные контрацептивы, исключительно тром 1.8. Атеросклероз и половые гормоны 6 8 ГЛАВА 1 бозом или в основе его лежит патология сосудистой стенки. Весьма воз можно, что имеют место оба процесса, – ведь в действительности коа гуляция в артериальной стенке может играть определенную роль в па тогенезе атеросклероза. В настоящее время проблема атеро и тромбогенного действия пе роральных контрацептивных препаратов, эффект которых основан на овуляционных влияниях комбинации высоких доз эстрогена и прогес тагена, имеет скорее академическое, чем практическое значение. Это связано с тем, что за последние 1015 лет созданы новые противозача точные препараты 2го и 3го поколения (тризистон, триквилар, риге видон, марвелон и др.), в том числе не требующие постоянного приема, так называемые ситуационные средства пероральной контрацепции (на пример, препарат постинор), которые практически лишены описанных выше побочных влияний на липидный обмен и свертывающую систе му. В последние годы резко возрос интерес к изучению метаболических эффектов антиангинальных, гипотензивных и мочегонных средств. Причину этого нетрудно понять, если учесть, что больные ИБС и ги пертонической болезнью обычно нуждаются в длительном назначении соответствующих лекарственных препаратов, часть из которых может оказывать влияние на обмен веществ, в частности, на метаболизм ли пидов и липопротеинов. При осуществлении Норвежской Программы по лечению гиперто нической болезни [95] было обращено внимание на то, что комбиниро ванная терапия пропронололом и гидрохлортиазидом вызывает сниже ние в крови уровня холестерина ЛПВП и повышение содержания триг лицеридов. Полученные данные побудили этих и других авторов прове сти специальные исследования по изучению влияния бетаблокаторов и гипотензивных средств на липидный состав крови [96]. Было прове дено сравнение метаболических эффектов пропранолола и празозина у больных гипертонической болезнью. Каждый препарат назначали в те чение 8 недель и установили, что пропранолол приводит у снижению холестерина ЛПВП в среднем на 13% и к повышению общих триглице ридов в среднем на 24%, тогда как содержание общего холестерина при этом существенно не изменялось. В дальнейшем было показано, что наиболее неблагоприятное в от ношении атерогенеза действие на липидный обмен оказывают неселек тивные бетаблокаторы: окспренолол и особенно пропранолол, кото рый в отличие от окспренолола не обладает собственной симпатомиме тической активностью. Средние уровни общих триглицеридов и триг лицеридов ЛПОНП после лечения пропранололом и окспренололом были значительно выше, чем после терапии кардиоселективными бета Iадреноблокаторами атенололом и метапрололом. Более того, уровень 6 9 холестерина ЛПВП во время лечения неселективными блокаторами снижался в большей степени, чем во время терапии кардиоселективны ми препаратами, хотя различия в этом эффекте были статистически не достоверными. Ни один из изучавшихся препаратов не изменял уровня общего холестерина в плазме крови. Но гипотензивный эффект все же был наиболее выраженным у больных, получавших пропранолол [96]. Влияние бетаадреноблокаторов на липиды и липопротеины зави сит от длительности лечения [97]. Наибольшее повышение уровня триг лицеридов в крови и снижение содержания холестерина ЛПВП наблю дались через 12 месяцев лечения. Концентрация холестерина ЛПНП воз растала на протяжении 6 месяцев, затем начинала снижаться и к концу 12 месяца почти достигала исходного уровня. Таким образом, пропранолол и другие блокаторы бетаадренергичес ких рецепторов, которые в течение продолжительного времени получа ют больные ИБС и гипертонической болезнью, могут существенно из менить липидный состав крови, в частности – соотношение между ате рогенными и антиатерогенными липопротеинами, и тем самым ускорить развитие атеросклероза. Замедление катаболизма триглицеридов в соче тании с повышением содержания общих триглицеридов и триглицери дов ЛПОНП и снижением уровня холестерина ЛПВП позволяет пред полагать, что бетаблокаторы тормозят активность липопротеинлипазы плазмы крови. Снижение содержания в крови свободных жирных кис лот под влиянием бетаблокаторов свидетельствует против повышенно го синтеза триглицеридов [98]. Другой нежелательный метаболический эффект основного предста вителя данной группы препаратов пропранолола – это значительное по вышение сывороточной концентрации мочевой кислоты [98]. Хотя та кое повышение не выходит за пределы верхней границы нормы, тем не менее его следует учитывать при длительном применении пропраноло ла, так как известно, что гиперурикемия является самостоятельным фак тором риска развития атеросклероза и ИБС. Диуретики, особенно тиазидовые, широко применяемые как препа раты первого ряда для лечения всех форм артериальной гипертонии, вы зывают довольно много побочных действий, в том числе метаболичес ких. В большинстве клинических исследований изучалось влияние “уме ренных” диуретиков (гидрохлортиазида, гипотиазида) и хлорталидона, так как именно эти препараты являются наиболее эффективными ги потензивными средствами. Данные, полученные при коротких курсах лечения, показали, что различные представители тиазидовых диурети ков могут повышать уровень общего холестерина в плазме крови и что особенно важно, преимущественно за счет холестерина ЛПНП [99]. Не было отмечено статистически значимых изменений содержания холес 1.9. Побочное влияние некоторых лекарственных препаратов … 7 0 ГЛАВА 1 терина ЛПВП. Именно этим можно объяснить часто встречающиеся в литературе данные об увеличении отношения содержания общего хо лестерина к содержанию холестерина ЛПВП, которое указывает на из менение показателей липидного спектра в сторону атерогенности. По мимо повышения содержания общего холестерина и холестерина ЛПНП на фоне приема тиазидовых диуретиков, в некоторых исследованиях вы явлено и повышение в плазме крови уровня общих триглицеридов и триг лицеридов ЛПОНП [96]. Большинство работ касается лечения тиазидовыми диуретиками в те чение короткого времени (412 недель). Между тем метаболическое дей ствие их имеет принципиальное значение при более продолжительном лечении. В связи с этим наибольший интерес представляют результаты исследований уровня липидов и липопротеинов при длительной тера пии (6 месяцев и более). Так, в одной работе у больных гипертоничес кой болезнью изучена динамика изменений показателей липидного спектра в разные сроки 12месячной монотерапии гипотиазидом в дозе 50 мг/сут [100]. Уже через 2 недели после начала лечения уровень обще го холестерина повысился на 23% и оставался увеличенным после 2, 6 и 12 месяцев лечения. Изменение общего холестерина происходило за счет нарастания концентрации холестерина ЛПНП, и этот сдвиг, хотя и ме нее выраженный, сохранялся при продолжении лечения. Существен но, что повышение уровня холестерина было более выраженным у лиц молодого и среднего возраста (моложе 45 лет). Это должно вызывать определенную настороженность, поскольку длительная терапия диуре тиками, необходимая для профилактики прогрессирования артериаль ной гипертонии, может способствовать ускорению атеросклеротичес кого процесса, о чем свидетельствует повышение индекса атерогеннос ти через 12 месяцев лечения. При этом, несмотря на увеличение содер жания апо АI вследствие одновременного нарастания апо В, соотно шение апо B/апо АI оказалось неизменным.

Добавить комментарий

Your email address will not be published.