«Перфторан»: революциялық комбинациясы

Андрей Артурович Недоспасов, д. х. ғ. к., Наталия Владимировна Беда, м. ғ. д. с., Институты, молекулалық генетика РҒА
«Ештеңе жоқ астам іскер қарағанда жақсы теориясы — іргелі ғылым сөзсіз табады шығу тәжірибеге. Өкінішке орай, туған-бақшасының бұл аксиома жиі көрсетіледі теоремой, проблема, кейде жай ғана иллюзией. Мүмкін, іргелі зерттеулер сипатталған бұл жұмыста мүмкіндік береді восстановить статус-кво және азайту залал туындаған теңгерімсіздікті.
Көптеген дәрілік препараттар және емдеу әдістері, ашық ғасырына дейін «дәуір NO» үлкен немесе аз дәрежеде әсер метаболизмі азот оксидтерінің, бірақ ол көбінесе байқаусыз қалады, ал емдік әсері түсіндіріледі қандай да бір басқа себептермен. Оған мысал ретінде клиникалық қолдану жасанды қан алмастырғыштар негізінде перфторорганических қосылыстар (ПФС), белгілі Ресей атаулары «Көгілдір қан» және «Перфторан» [1-3].
Идея ПФС-қан алмастырғыш пайда болды соңында 60-шы жылдардың XX ғ. Өйткені сұйық ПФС жақсы ерітеді оттегі, эмульсия соның ішінде алар орындауға газ тасымалдау функциясын эритроциттердің қан. Зерттеулер белсенді жүргізілді Жапония, КСРО мен АҚШ. 80-ші жылдары, ауған соғысының ардагері, тәжірибелі партия, совет препараттарды құтқарып көптеген өмірін жараланған, обреченным арналған неминуемую өлім қан жоғалту. Қазіргі уақытта «Перфторан жіберілді» клиникалық қолдану және еркін дәріханаларда сатылады.
Уақыт өте келе белгілі болғандай, қолдану «Перфторана», оның ішінде шағын мөлшерде, жиі береді, жағымды әсерлер, олар үшін байланыс соң газ тасымалдау функциясы бар емес көрінеді. Бір мезгілде табылған бірнеше жанама әсерлер, сондай-ақ находивших түсініктемелер. Бүгінде олардың көбісі түсінікті арқасында ұсыныстары туралы мицеллярном окислительном нитрозировании *. Бұл термин ұсынған бізбен енгізу үшін радикал ·NO » гетерогенной ортада білдіреді, бұл белгілі бір дәрежеде реакция жүреді жөніндегі түбегейлі өзгерістерге механизмі: молекуласы NO түсіндіріледі еркін радикалом пайда болған из молекулалар нысана әсерінен ·NO2 — өнімнің тотығу NO.
* Толығырақ қараңыз: Недоспасов а. А., Қайғы А.В. Биогендік азот оксидтері // Табиғат. 2005. №7. С. 33-39.
Перфторуглеводороды (ПФУ) — өзін гидрофобные заттар үлкен коэффициентімен бөлу үшін Q оттегі және NO қоспадағы сумен. Оттегі ериді, олардың (гидрофобной фазасында эмульсия) қарағанда әлдеқайда жақсы суда немесе қан плазмасындағы, олар мен қолданыс тапты құрамында қан алмастырғыштар. Арқасында мицеллярному катализу микрокапли эмульсия, қан сияқты әрекет губкалар үшін екі газдар, оның жүреді енді негізгі бөлігі тотығу NO.
Алдыңғы мақалада біз қарастырдық әсері орындалған фазалардың процестеріне тотығу NO (мысалы, білім холестериновых әшекейлер арналған қабырғасына кровеносного ыдыс). Салыстырғанда эмульсиямен ПФС-қан алмастырғыш байқалады үш маңызды ерекшелігі.
Біріншіден, әлдеқайда жоғары маңызы бар қаланың Q. Өйткені жеделдету реакция тотығу NO енгізу кезінде оңтайлы мөлшерін гидрофобной фазаның тепе-QNO қатысуымен «Перфторана» тотығады, тезірек [4, 5]. Бұл ретте ұлғаяды жылдамдығын нитрозирования және басқа да процестер тәуелді мицеллярного катализ, — бәрі ағады, негізінен, жасанды гидрофобной фазада немесе бөліну шекарасында фазалардың. Концентрациясы NO су фазасындағы бастапқы құлайды әкеледі белсендіру ферменттер NO-синтаз жеткізетін NO.
Екіншіден, тамшы эмульсия емес смачивают тамырлардың қабырғалары (перфторуглеводороды ештеңе смачивают қолда бар ағзадағы бетін фазаның бөліну). Сонымен қатар, NO бірі холестериновых әшекейлер және басқа да «қарапайым» орындалған фазалардың, сондай-ақ ішінара ауысады тамшы эмульсия. Демек, зиянды әрекет өнімдерін тотығу NO арналған тамырлардың қабырғалары азаяды.
Үшіншіден, сызықтық өлшемдер тамшы эмульсия «Перфторане» кем 0.1 мкм (диаметрі эритроцита ~20 мкм, ал холестериновой бляшки көп); тиісінше, қатынасы бетінің көлеміне үшін оңтайлы реакцияларының жүру нитрозирования бөлімінің шекарасында. Егер қоршаған кеңістікте бар тиолдар (RSH), тамшы эмульсия ретінде әрекет етуі мүмкін миниатюрный реактор өндіру тионитритов (RSNO). Қалыпты жағдайда қан плазмасында өте жоғары концентрациясы қалпына келтірілген глутатиона (трипептида, құрамында цистеин қалдығы еркін HS-топ), нитрозоформа — тамаша донор NO.
Осылайша, ұқсастығы капли перфторуглеводородной эмульсия эритроцитом болып отыр қарағанда тереңірек полагали алдымен: екеуі де ауыстырады және оттегі, көмірқышқыл газы, және NO/RSNO. Бұл тіпті шағын доза қан алмастырғыштар үлгідегі «Перфторана» енгізілген қан арнасына, күшті әсері, тән нитроглицерин (негіздері динамита және бір мезгілде танымал дәрі-дәрмек), т. е. тудырады, әдістемелік материалдардың конкурсы өткізілді қан тамырларының және қан айналымын қалпына келтіреді.
Алғашқы тәжірибелерге арналған крысах болатын көрнекі түрде көрсетілді әсері эмульсияларды перфторуглеводородов арналған метаболизмі NO: енгізу кезінде «Перфторана» байқалды предсказанные тербелістер концентрациясының нитраты мен нитритін плазмадағы өзгерту, жүрек жиырылуының жиілігі, әдеттегі әрекеті кезінде вазодилаторов үлгідегі нитроглицерин. Тежелуі NO-синтаз снимало бұл әсерлер [6]. Бірнеше жыл өткен соң бұл жұмысты қайталады АҚШ-тағы [7].
Жанама әсерлері қан алмастырғыштар қолдану үлгідегі «Перфторан» көптеген жағдайларда проявлялись бірден емес, араға едәуір уақыт кейін қан құю. Беттік-белсенді заттар үшін пайдаланылатын эмульсияларды тұрақтандыру құру кезінде ПФУ-қан алмастырғыштар, ағзадан тезірек қарағанда, өздері ПФУ (тән уақыт — тәулігіне мен ай, тиісінше). Егер алғашқы сағаттары енгізгеннен кейін эмульсия айналып, негізгі орын тотығу NO болса, онда бір тәуліктен кейін процестері жылжиды негізінен табиғи липидті фаза организмнің, растворились ПФУ. Анық, организмде олар (жеке фаза немесе ерітілген бар орындалған фазаларында) әсер ететін болады ғана емес, параметрлері мицеллярного тотығу NO-өсу QO2 және, әсіресе, QNO, бірақ және барлық кейінгі процестер қоса алғанда, нитрование және нитрозирование липидтер, белоктар және нуклеин қышқылдары. Осылайша, «улану» әсерінен химиялық инертті перфторуглеводородов, соның ішінде газ тәріздес, растворяющихся » липидах, түсіндіруге болады жұмыс жүйесінің тұрақтылығын метаболизмінің азот оксиді.

Сур.1. Биосинтез схемасы NO және негізгі метаболиттік жолдарын азот оксиді.
Жеделдету тотығу NO оттегімен әсер етеді тепе-теңдік жоғары азот оксидтерінің; бұл ретте олардың стационарлық концентрациясы өзгереді. Егер электрофильное нитрозилирование (білім беру RSNO, күріш.1) көбінесе ағады әсерінен NO+ (N2O3, N2O4), ал радикалды реакциялар (қоса алғанда нитрование және тотығу белоктар мен нуклеин қышқылдарының) — әсерінен ·NO2, онда пайдалану кезінде жасанды орындалған фазалардың ретінде қан алмастырғыштар мүмкіндігінше сместить тепе-теңдік жағына қарай, қалай болғанда да емес, ұлғайту стационарлық концентрациясы NO2.
Концентрациясы жоғары азот оксидін тотықтыру кезінде NO өте төмен, және өлшеуге, оларды әдеттегі әдістермен мүмкін емес. Таптық қарапайым және сезімтал әдісі, негізделген анықтау нитраты өнімдерінде тотығу. Нитрат қалпына келтіріледі нитрит қосылыстары, ванадий, жылдамдығы осы процестің көмегімен өлшейді реакция Грисса (білімі бойынша бояғыш). Егер үлгідегі жою имевшийся бастапқы (қалпына келтіру нитраты) нитрит, барлық пайда болған органикалық болады бірі нитраты. Өйткені нәтижесінде гидролиз N2O3 сонда ғана нитрит
N2O3 + H2O = 2HNO2, (1)
ал гидролиз N2O4 — эквимолярная қоспасы нитраты мен нитритін
N2O4 + H2O = HNO2 + HNO3, (2)
нитратының үлесі өнімдерінде болады шара стационарлық концентрация екі оксиді. Жалпы, малополярных орындалған фазаларын тұрақтандыру N2O3 кезінде сольватации аз, ыдырауы NO және NO2 күшеюде, және үлесі NO2 өсуі тиіс:
NO2 + NO = N2O3. (3)
Талдау теңдеулер жүйесінің стационарлық концентрациясының азот оксидтерінің көрсеткендей, төмендеуі мүмкін [NO2]ст қарамастан өзгерістер [NO]ст және жалпы пулын азот оксидтерінің [8]. Атап айтқанда, сайлау жеделдете нитрозилирование, төмендетеміз ғана емес, [N2O3]ст қоймай, [NO2]ст, яғни жылдамдығы барлық радикалды реакциялар. Осыған байланысты іздеу катализаторлар нитрозилирования/денитрозилирования маңызды міндеті-биохимия.

Сур.2. Гистограмма көрсететін қосқан үлесі гетерогенности орта мен катализаторларды денитрозирования балансқа нитрит/нитраты тотықтыру кезінде NO. Сол жақта: гетерогенной ортада жылдамдығы тотығу NO қарағанда гомогенді. Әдетте жүйе равновесий жоғары азот оксидтерінің жылжытылады жағына NO2 және N2O4 және нитратының үлесі өнімдер артады. Triton X 100 — детергент (аналог сабын) пайдаланған алу үшін липосом (Liu et al., 1998). Оң жақта: «дегенмен, CF-эмульсиях жылдамдығы тотығу NO артады күштірек әдеттегі липидах, сольватация жылдамдығы гидролиз жоғары азот оксидтерінің өзгертілген. Қатысуымен «Перфторана» болды. Осыған байланысты біз қойдық күмән жорамал туралы селқостығы перфтороктилбромидов in vivo және іздей бастады табиғи супернуклеофилы қабілетті әрекет етіп, онымен кезінде дене температурасы [10].

Үшін перфторалкилгалогенидов белгілі болды реакциялар перфторалкилирования кезінде катализде низковалентными кешендері никель және кобальт. Ең танымал нысаны болуының кобальт in vivo — кобаламин (В12 витамині) мәлімет нысан қызмет етеді кофактором бірқатар ферменттердің (сур.4). Біз көрсеткендей, кобаламин, белсенділейді ПФБ, шамасы, білімі бар перфтороктильного радикал және Co(II), ол мүмкін қайтадан қалпына келтірілуі дейін Co(I). Демек, В12 витамині қатысуымен қалпына келтірушілер рөл атқарады катализатор перфторалкилирования әсерінен ПФБ. Реакция болмады «визуализация үшін» пайдалана отырып, флюоресцирующих нысаналар. Сол жағдайларда байланыс C-F өте тұрақты: біз табылған жоқ перфторалкилирования әсерінен перфтордекалина. Тағдыр орындалған перфторалкильных радикалдардан in vivo белгісіз болып қалып отыр. Бәлкім, олар қабілетті тиімді әрекет етуге NO (табиғи инактиватором еркін радикалдар) құра отырып, жаңа улы өнімдер.

Сур.4. Схемасы катализ кобаламином (В12 дәрумені) реакциялардың перфторалкилирования әсерінен перфторалкилгалогенидов. In vivo кобаламин қалпына келтіріледі дейін Со+1. Бұл супернуклеофил қабілетті «деректер» атом бром келген молекулалар перфторалкилбромида (көрсетілген ретінде CFBr). Пайда болған перфторалкильный радикал CF· реакцияға с активированными қосарланған байланыстары бар (көрсетілген замещенный акриламид, Х — флюоресцирующая тобы), ароматическими қосылыстармен және т. б. Жаңадан пайда болған радикалдар (2) тұрақталады әр түрлі жолмен келтіріп, к-тұрақты CF-бар өнімдер (3, 4).
Түбегейлі айырмашылығы ПФУ және ПФБ қатысты супернуклеофилам үлгідегі қалпына келтірілген нысандарын кобаламина мүмкіндік береді түсіндіру айырмашылық қасиеттерін қан алмастырғыштар олардың негізінде: ПФБ физиологиялық жағдайда деп санауға болмайды химиялық инертті. Ұқсас түсініктер қолданылады көптеген отравлениям басқа перфторалкилгалогенидами (ПФГ): басқа тетіктерін байланысты NO-апаттарға, олар қатыса алады реакциялар перфторалкилирования кәдімгі метаболиттерінің. Анық, бұл төмен концентрациясы кобаламина тіндерде жасайды, олардың малозаметными, бірақ кем емес жағымсыз болулары мүмкін, әсіресе үлкен «жартылай шығарылу кезеңдері» (шара уақыт өмір организмдегі) жоғары гомологов. Бұл туралы қр ретінде қалпына келтірушілер ПФГ, басқа B12, бола алады және басқа да метаболиттері. Өйткені заманауи білім деңгейін бағалауға мүмкіндік бермейді зардаптары және тәуекел дәрежесі, эксперименттер пайдалана отырып, перфторалкилгалогенидов адамдардағы еді шекті шектеу.
Жалпы саны пациенттердің алған үлкен дозасын перфтороктилбромидов медициналық айғақтар бойынша және еріктілердің, қатысушылардың сынау, белгісіз, бірақ көрінеу пятизначное. Төмен газ тәріздес перфторалкилгалогениды ретінде пайдаланылады еріткіштер, соның ішінде химиялық тазалау, киім, фреондар (бромтрифторметан), сондай-ақ огнетушителях және автоматты өрт сөндіру жүйелерінде — әскери техниканы дейін ғарыш кемелерінің көп мәртелік пайдалану («Спейс Шаттл»). Сипатталған көптеген жағдайлардан, улану, соның ішінде өліммен, жұтқан кезде газ тәрізді перфторалкилгалогенидов. Әлбетте, әсер ету ұзақтығы және концентрациясы осы заттардың (атап айтқанда, біздің химчистках өзіне-өзі қызмет көрсету) өзгеруі мүмкін кең шегінде. Белгілі мысалдар кезімдегі мен өлім тікелей шабуылға шыққан соң едәуір уақыт кейін улану ПФГ.
Ашу перфторалкилирования кезінде катализде белгілі дәрумені 40 жастан кейін жұмыстарды пайдалану бойынша ПФГ медицинада көтереді күрделі философиялық мәселелері. Корреляция арасындағы пайда болуымен озоновых дыр мен тию халаттар атмосфераға фактісін белгілеген барысында іргелі ғылыми зерттеулер. Реакциясы білім перфторалкильных радикалдардан сәулеленген кезде фреондар сатып алу ультрафиолетом тисе ғана емес, daad, бірақ мектеп оқулықтары. Байланыс алкилдеу ДНК және еркін радикалды реакциялардың мутациями және қатерлі білу, түсіндіру кез келген орта мектебінің түлегі. Арасындағы ұқсастық озоном және высокоактивными метаболитами қатысатын реакциялар тотығу (оның ішінде биосинтезе NO), сондай-ақ, меніңше, жеткілікті айқын. Дегенмен мыңдаған еріктілер мен пациенттер жасайтын, жалғастыруда енгізуге үлкен дозасын ПФГ, олар қалады ағзада айлары. Тұрақты, неге және қатысушылардың және ұйымдастырушылардың мұндай эксперименттер, барлық қарамастан, бұл білімдер, ешқашан туындамас туралы мәселені химиялық селқостығы ПФГ in vivo. Теріс бұл сұраққа жауап алмады және болуы мүмкін алынды көп жыл бұрын басталғанға дейін бұқаралық эксперименттер адамдар.
Бүгін қажеттілігі зерделеу биохимия ПФГ және детоксикация әдістерін осы қосылыстардың және олардың әлеуетті метаболиттерінің анық, өйткені, ескертулеріне қарамастан экологтар, олардың әлі де кеңінен пайдаланады техникада және тұрмыста кездейсоқ байланыстар олармен жағдайда, әр түрлі апаттар мен форс-мажорлық жағдайлар болады случаться алдағы уақытта да, тіпті толық тоқтату пайдалану перфтороктилбромидов медицинада. Бұл тиімді әдіспен шығару труднолетучих ПФГ өнімдері және олардың түрленулерін шықса қысқа мерзімді кіріспе стабилизированных эмульсияны химиялық инертті перфторуглеводородов (типті «Перфторана») кейінінен оларды гемосорбцией бірге «экстрагированными» перфторалкилгалогенидами.
* * *
Соңында, біз мысалдар танымал препараттар, әсер ету механизмі, олардың байланысты регуляцией метаболизм азот оксиді. Естеріңізге сала кетейік, NO синтезируется бірі аргининнің әсерімен NO-синтаз қызметінің басқармасы (NOS) және активтендіреді гуанилатциклазу (GC), поставляющую цикло-тау-кен металлургия факультеті, қызмет етеді молекулярным сигнал кеңейту тамырларының (сур.5). Нитроглицерин және амилнитрит жасанды донорлар NO жүрек жеткіліксіздігі кезінде қамтамасыз етеді қан тамырларының кеңейту және миокард инфарктісі алдын алады дамыту инфаркт. Сонымен қатар, олар пайдалы болуы мүмкін, тіпті ерте кезеңдерінде оқиғадан кейін инфаркт немесе инсульт бөлек, жаңарту қанағым (арқасында іске қосу гуанилатциклазы) түзілетін, NO ретінде әрекет детоксикатор еркін радикалдардың концентрациясы олардың күрт өседі кейін инфаркт немесе инсульт, және қызмет етеді болуының себебі жасуша жүрек бұлшық немесе ми. Соңғы жылдары ретінде тиімді шұғыл шаралар пациентті орналастырады атмосфераға өте аз NO. Сур.5. Кең танымал фармацевтикалық препараттар, әсер ету механизмі, олардың байланысты регуляцией метаболизм азот оксиді.
Дамыту септического шоктың байланысты шамадан тыс белсенділігі NO-синтазы, индукциялаған попавшими қан патогенами. Ағзаға тырысып, өзіңізді басып кіруден бөтен текті жасушалар өндіреді үлкен санын NO оларды жою. Бұл әкеледі белсендіру гуанилатциклазы, тым күшті кеңейту сауыттар, соның салдары ретінде — құлдырауына қан қысымы. Өлім туындайды желтоқсандағы тиімділігін төмендету, қан айналымы. Ингибиторлары NO-синтазы (мысалы, нитроаргинин) немесе кіріспе қан аргиназы (ферменттер, қиратушы аргинин — ізашары NO) бола алады спасительными.
Деңгейі цикло-тау-кен металлургиялық факультеті қолдау баланспен активностей гуанилатциклазы (синтез) және спецификалық фосфодиэстераза PDE5 (ыдырауы). Тежелуі соңғы қамтамасыз етеді жоғары концентрациясын цикло-тау-кен металлургия факультеті, тіпті жеткіліксіз болған жағдайда, синтез NO жасалынған жетілдірілген гуанилатциклазу. Кофеин — әлсіз және спецификалық емес ингибиторы фосфодиэстераз, расщепляющих цикло-тау-кен металлургиялық факультеті. Сильденафил («Виагра») — қуатты және арнайы ингибиторы фосфодиэстераза PDE5 — болып шықты тиімді құралы болған белсіздікке (зұлым тілдер бекітеді, бұл бұл ашылуы болды шешуші мүшелері үшін Нобель комитеті). Сол әсер қол жеткізу мүмкін ингибированием аргиназы.
«Перфторан» және басқа да жасанды гидрофобные фаза бола алады және активаторлар және блокаторлар, әртүрлі NO-тәуелді процестерді. Ерігіштігі NO және O2-да эмульсия перфторуглеводорода қарағанда, қан плазмасындағы, бұл бастапқыда қамтамасыз етеді ағысы NO бірі плазма гидрофобную фазаға эмульсия, мицеллярного катализ жылдамдығы оның тотығу қарағанда қоршаған тамшы эмульсия плазмасындағы. Жалпы, концентрациясы NO қан құлайды (қызыл сызықпен көрсетілген), сонымен бір мезгілде төмендейді қайтымсыз тотығу NO алматыда нитраты әсерінен гемоглобин. Концентрациясының төмендеуі еріген NO мүмкін іске қосу NOS. Тотығу өнімдері NO көбінесе түзілетін эмульсия, сол жерде жоғары нитрозилирующая белсенділігі. Тағдыры өнімдерінің тотығу реттелуі мүмкін; мүмкін болған эмульсия көзіне айналуда NO-донорлардың.
Жылдамдығын білімді жинақтау, пайда болу жаңа технологиялар басында үшінші мыңжылдықтың болды сөзбе-сөз фантастическими. Айтарлықтай дәрежеде осындай қарқынды өсуі бар автокаталитический механизмі: ол қамтамасыз етіледі табыстарымен ғылым алдыңғы жылдарға реттеледі жылдамдықпен айналдыру іргелі ғылыми жаңалықтарды жаңа технология, пайдаланылатын ретінде «тұтыну», сондай-ақ одан әрі дамыту үшін зерттеулер. Үшін биологиялық ғылымдар мысалдар бірінші болып табылады пайда болуын диагностикалау және емдеу әдістерін бұрын жазылмайтын аурулар немесе шығару өнімділігі жоғары ауыл шаруашылығы дақылдарының. Ко екінші жатқызуға болады неғұрлым жіңішке әдістері талдау (заттар, клеткалар мен тұтас организмдердің) немесе синтез күрделі «биологиялық» молекулалардың. Тұтастай алғанда, алдыңғы жетістіктері іргелі зерттеулер туындатады жаңа жетістіктері ретінде экономика, сондай-ақ ең ғылым.
Жұмыс орындалды қолдауымен Ресейлік қорының іргелі зерттеулер.
Жобалар 02-04-49530 және 03-04-06492.
Әдебиеттер тізімі
1. С. Э. Шноль Батырлар және злодеи ресей ғылым. М., 1997.
2. Иваницкий Ж. Т. / / Биофизика. 2001. V. 46. P. 5-33.
3. Squires J. E. // Science. 2002. V. 295. P. 1002-1005.
4. Gordin V. A., Nedospasov A. A. // FEBS Lett. 1998. V. 424. P. 239-242.
5. Рафикова О. В. / / Татьяна күні. Мицелляр катализ тотығу оксиді азот эмульсиях перфторуглеводородов және оның әсері цикл органның азот оксидінің сүтқоректілер. М., 2000.
6. Rafikova O. E. Sokolova, Rafikov R., Nudler E. // Circulation. 2004. V. 110. P. 3573-3580.
7. Nedospasov A. A. // J. Biochem. Molecular. Toxicol. 2002. V. 16. P. 109-120.
8. Беда Н.В., Пименова (Сунцова) Т. б., Недоспасов а. А. / / Проблемы и перспективы молекулалық генетика / Ред. Е. Д. Свердлов. М., 2004. Т. 2. C. 237-301.
9. Беда Н.В., Недоспасов А. А. / / Биохимия. 2003. Т. 68. С. 1697-1704.

Добавить комментарий

Your email address will not be published.