Патогенетические этапы развития ВИЧ-инфекции

Характер развития начальной ВИЧ-инфекции является критическим для последующего развития заболевания. В частности, феномен распространения вируса по лимфоузлам является ключевым фактором в установлении хронической и постоянной инфекции. Развитие начальной инфекции в определенной степени зависит от пути заражения вирусом. Вирусы, которые попадают непосредственно в кровоток через зараженную кровь или ее продукты, более вероятно подвергаются начальному очищению и попадают в селезенку или другие лимфоидные органы, где происходит их репликация до критического уровня. Результатом является развитие вирусемии и дальнейшее распространение вируса (Fauci and Lane, 2000). Такой ход событий, в частности, характерен для заражения при гемотрансфузии и использовании зараженных игл и инструментов, вертикальной трансмиссии от матери к плоду и других ситуаций. В настоящее время неизвестно, какие из клеток первыми поражаются при попадании вируса. Однако, однозначно, Т-лимфоциты, несущие маркеры CD4+, а также клетки моноцитарного ряда являются конечными мишенями для инфекции. На модели острой инфекции у обезьян было установлено, что первыми клеточными мишенями вируса ВИЧ-1 при его интравагинальной инокуляции являются клетки Лангерганса и дендритные клетки, которые затем передают вирус лимфоцитам. Известно, что дендритные клетки могут являться эффективными транспортерами вируса, способными предоставлять вирус CD4+ T-лимфоцитам. Данный феномен вполне соответствует более общей роли дендритных клеток в качестве антиген- презентирующих клеток в процессе нормального иммунного ответа (Kahn, Walker, 1998). После контакта вируса с CD4+ Т-лимфоцитами происходит интенсивная репликация вируса и развитие вирусемии, ведущей к интенсивному распространению вируса по региональным лимфоузлам, в головной мозг и другие ткани. После попадания вируса ВИЧ в организм инфицированные клетки могут обнаруживаться в лимфоузлах в течение 2 дней и в плазме на 5-й день после заражения. Считается, что вирусемия ассоциируется с клиническими проявлениями «синдрома острой ВИЧ-инфекции», который может протекать в течение нескольких недель вскоре после заражения. Также с вирусемией связаны симптомы, напоминающие мононуклеоз. Однако часто вирусемия не проявляется никакими симптомами, даже несмотря на высокую концентрацию вируса в крови и интенсивные процессы его распространения. Пока не установлена связь между степенью начальной вирусемии и прогнозом развития инфекции. Однако очевидно, что наличие вирусемии спустя 1 год после начала инфекции коррелирует с быстротой развития инфекционного процесса (Kahn, Walker, 1998, Fauci and Lane, 2000). Как указывалось выше, важное значение в патогенезе ВИЧ-инфекции играют цитотоксические Т-лимфоциты, специфичные по отношению к вирусу ВИЧ-1. Их уровень в крови обратно коррелирует с концентрацией вирусной РНК в плазме крови (Ogg, Jin, Bonhoeffer, et al., 1998). Более того, данный индикатор можно рассматривать в качестве одного из наиболее ранних проявлений ВИЧ-инфекции. В частности, было показано, что повышение концентрации цитотоксических лимфоцитов, специфичных к поверхностным вирусным белкам (Env proteins), а также концентрации их растворимых факторов (хемокинов), наблюдается при начальном снижении вирусной нагрузки. Причем, данный феномен наблюдается задолго до появления нейтрализующих противовирусных антител (Musey, Hughes, Schacker, et al., 1997) Развитие хронической и устойчивой инфекции При ВИЧ-инфекции первичный процесс редко приводит к летальному исходу. Уникальность ВИЧ-инфекции заключается в том, что, несмотря на интенсивный клеточный и гуморальный иммунный ответ, вирус уничтожается не полностью, а продолжает ограниченную репликацию, которая может протекать в течение около 10 лет до развития клинических симптомов СПИДа. Отличительной особенностью ВИЧ- инфекции является развитие хронической инфекции. В ходе данного хронического процесса репликацию вируса можно обнаружить либо путем установления вирусемии в плазме, либо путем идентификации вируса в лимфоидной ткани (Schacker, Hughes, Shea, et al., 1998). Большинство инфекционных заболеваний характеризуется тем, что вирус полностью удаляется из организма и при этом развивается иммунитет, позволяющий предупредить повторную инфекцию. Аналогично ВИЧ, некоторые вирусы, такие, как, например, Herpes Simplex, не полностью удаляются из организма и переходят в латентное состояние, характеризующееся, помимо отсутствия клинических симптомов, также и микробиологической латентностью. Отличием ВИЧ является то, что вирусная репликация продолжается во время клинической латентности. Подобное явление имеет место при гепатитах В и С, однако при указанных инфекциях иммунная система не является мишенью. Как указывалось выше, вирус ВИЧ обычно не сразу приводит к летальному исходу, а имеет склонность успешно избегать противодействия иммунной системы путем установления хронического процесса с постоянной и активной репликацией вируса. Вирус ВИЧ использует несколько механизмов, позволяющих избегнуть его уничтожения иммунной системой. В частности, вирус обладает уникальной способностью мутировать, однако он прибегает к данному механизму уже после установления хронической инфекции. Поскольку вирус, ответственный за начальное инфицирование, и вирус, обнаруживаемый в начале процесса хронизации, по существу идентичны, вероятно, существуют механизмы, отличные от мутаций, которые позволяют вирусу избегать уничтожения иммунной системой. Молекулярный анализ клонотипов позволил установить, что клоны цитолитических Т-лимфоцитов, обладающих маркером CD8+, которые являются основными типами иммунных клеток, ответственных за уничтожение вируса, исчезают после начальных эпизодов быстрой экспансии. Показано, что исчезновение клонов, высокоспецифичных к вирусу ВИЧ, не могут объясняться мутацией вируса, поскольку вирус с изначальной нуклеотидной последовательностью продолжает обнаруживаться даже в условиях отсутствия специфичных клонов. Более того, в крови обнаруживаются другие клоны CD8+ T-клеток, которые способны распознавать вирус и, вероятно, несут частичную ответственность за контролирование вирусной репликации. Считается, что исчезновение клонов цитолитических Т-лимфоцитов связано с их истощением в результате ранней взрывообразной экспансии в ответ на начальную вирусемию (Fauci and Lane, 2000). Другой важный механизм, позволяющий вирусу избежать уничтожения иммунной системой, связан с тем, что в период первичной инфекции ВИЧ и в процессе ее перехода в хроническую форму происходит парадоксальное разделение активированных цитолитических Т-лимфоцитов от их предшественников. Причем это происходит не в лимфоидной ткани, где имеет место наиболее активная репликация вируса и последующая его диссеминация, а в периферической крови. Благодаря указанным механизмам, происходит накопление довольно значительного количества латентно инфицированных клеток, которые циркулируют в крови, не уничтожаясь цитолитическими лимфоцитами. Таким образом, несмотря на выраженный иммунный ответ и подавление вирусной репликации в ответ на первичную инфекцию ВИЧ, вирус способен выживать, что ведет к формированию состояния хронической инфекции с различной степенью репликации вируса. Этот процесс, несмотря на ограниченную интенсивность, приобретает постоянный характер. Клинически он характеризуется переходом от острой первичной инфекции к относительно длительному латентному периоду. Наличие резервного пула латентно инфицированных лимфоцитов является главным препятствием на пути полного уничтожения вируса в организме больного и его излечивания (Saag et al, 2002, Silicano et al, 2002).

Добавить комментарий

Your email address will not be published.