Молекулярно-клеточные механизмы развития ВИЧ-инфекции

Играет ли роль цитотоксическое действие вируса ВИЧ на иммунные клетки? В настоящее время ведутся активные дискуссии о механизмах, ведущих к гибели иммунных клеток при ВИЧ-инфекции. В лабораторных условиях в системе in vitro было продемонстрировано множество механизмов прямого цитотоксического действия вируса на иммунные клетки, ведущего к развитию дисфункции иммунной системы (Gallo, Salahuddin, Popovic, et al. 1984;Levy, Hoffman, Kramer, et al. 1984; Shaw, Hahn, Arya, et al.1984; Popovic, Sarngadharan, Read, et al. 1984; Sodroski, Goh, Rosen, et al. 1986; DeRossi, Franchini, Aldovini, et al. 1986; Lifson, Reyes, McGrath, et al. 1986; Lifson, Feinberg, Reyes, et al. 1986). Несмотря на обилие подобных данных, пока, однако, неясно, каков этот механизм или какова комбинация механизмов, которые ответственны за развитие инфекции и разрушение Т-лимфоцитов, несущих маркеры CD4+. Количественный анализ ВИЧ-инфицированных клеток указывает на то, что прямое цитотоксическое действие вируса является далеко не единственным патогенетическим механизмом гибели CD4+ Т-лимфоцитов. В частности, на ранней асимптоматической стадии инфекции пропорция ВИЧ-инфицированных CD4+ Т- лимфоцитов по отношению к неинфицированным составляет лишь от 1:1000 до 1:100 (Pantaleo, Graziosi, Butini, et al.,1991; Schnittman, Greenhouse, Psallidopoulos, et al.,1990). Несмотря на то, что по мере развития инфекции данная пропорция увеличивается, она редко превышает 1:100, даже у больных с клиническими симптомами СПИДа (Schnittman, Greenhouse, Psallidopoulos, et al., 1990; Bagnarelli, Menzo, Valenza, et al., 1992; Connor, Mohri, Cao, et al., 1993; Michael, Vahey, Burke, et al., 1992; Poznansky, Walker, Haseltine, et al., 1991). Причем, даже в лимфоидной ткани, где имеет место концентрация вирусной нагрузки, и степень экспрессии вируса достигает своего максимума, пропорция ВИЧ-инфицированных CD4+ Т-лимфоцитов не достигает такого уровня, при котором прямое цитотоксическое действие вируса можно было бы отнести к основному патогенетическому механизму ВИЧ-инфекции. Эти причины указали на необходимость поиска ряда других непрямых механизмов, виновных в гибели Т-лимфоцитов и развитии инфекции. Роль клеточной активации в патогенезе ВИЧ-инфекции В норме иммунная система находится в состоянии ожидания внешнего антигенного стимула. Активация иммунной системы является важным компонентом адекватного иммунного ответа на внешний антиген. В физиологических условиях, после того, как иммунная система прореагирует на антигенный стимул, она возвращается в состояние относительного спокойствия. Однако во время ВИЧ-инфекции иммунная система находится в состоянии постоянной активации в связи с постоянной вирусной репликацией и наличием хронической инфекции. Такое состояние персистирующей активации характеризуется гиперстимуляцией В-лимфоцитов (ведущей к гипергаммаглобулинемии); спонтанной пролиферацией лимфоцитов; активацией моноцитов; экспрессией маркеров активации на поверхности CD4+ и CD8+ T- лимфоцитов; гиперплазией лимфоузлов (в особенности, на ранней стадии процесса); усиленной секрецией провоспалительных цитокинов; повышенным уровнем неоптерина, β2-микроглобулина, кислото-чувствительного интерферона, и растворимых рецепторов интерлейкина-2; а также аутоиммунными процессами (Cohen, Kinter, Fauci., 1997; Ascher, Sheppard, 1990; Fauci,1996; Ascher, Sheppard. 1988, Fauci and Lane, 2000). Репликационный цикл ВИЧ-инфекции в наибольшей степени достигается в активированных лимфоцитах (Zack, Arrigo, Weitsman, et al.,1990; Bukrinsky, Stanwick, Dempsey, et al. 1991). Существет ряд доказательств того, что репликация вируса ВИЧ зависит от антиген-опосредованной активации CD4+ T-лимфоцитов. ВИЧ- инфицированные лица с сопутствующей инфекцией характеризуются временным повышением уровня вирусемии, которая коррелирует со степенью иммунной активации, вызванной антигенами, отличающимися от антигенов вируса ВИЧ (Claydon, Bennett, Gor, et al. 1991; Fultz, Gluckman, Muchmore, et al. 1992; Ho, 1992; O’Brien, Grovit-Ferbas, Namazi, et al. 1995; Staprans, Hamilton, Follansbee, et al. 1995; Stanley, Ostrowski, Justement, et al. 1996; Goletti, Weissman, Jackson, et al. 1996) Постоянная иммунная активация может иметь ряд отрицательных последствий. Во- первых, процесс обратной транскрипции, интеграции и распространения вируса характеризуется гораздо большей интенсивностью в активированных Т-лимфоцитах по сравнению с неактивированными (хотя и инфицированными) клетками. Важным фактором также является вероятность истощения иммунной системы и ее неспособность реагировать на широкий спектр антигенов в результате длительного и постоянного антигенного сигнала (Fauci and Lane, 2000). Кроме того, активация иммунной системы может способствовать элиминации клеток посредством явления, называемого апоптозом – программированной гибели клеток (см. ниже), а также за счет секреции определенных цитокинов, способных индуцировать экспрессию вирусов ВИЧ. Важно отметить, что цитокины, которые индуцируют Т-клеточную активацию, способствуют дальнейшему усилению репликации вируса путем перевода латентных инфицированных клеток в состояние, при котором они становятся активными продуцентами вируса (Chun, Engel, Ehler, et al.1998). Однако, данное явление можно рассматривать в качестве важного механизма достижения латентного резерва инфицированных лимфоцитов, которые являются труднодоступными при использовании традиционной антиретровирусной терапии. Считается, что из-за наличия такого труднодоступного резерва латентных инфицированных лимфоцитов, перспективы полного удаления вирусов ВИЧ и, следовательно, излечения больных ВИЧ являются весьма сомнительными (Silicano, 2002; Saag, 2002). Роль апоптоза Апоптоз – это физиологическое явление, характеризующееся программированной гибелью истощенных клеток. Апоптоз свойственен обычным процессам органогенеза, а также клеточной пролиферации, характерной для нормального иммунного ответа. Это явление тесно ассоциировано с клеточной активацией. Существует гипотеза, согласно которой апоптоз является одним из патогенетических механизмов ВИЧ- инфекции в связи с тем, что последовательные активационные стимулы способны уничтожать CD4+ T-лимфоциты путем апоптоза. Показано, что острая инфекция Т- лимфоцитов способна индуцировать апоптоз, а Т-лимфоциты, выделенные от ВИЧ- инфицированных больных, характеризуются повышенной степенью апоптоза по сравнению с Т-лимфоцитами, выделенными от неинфицированных больных (LaurentCrawford, Krust, Muller, et al. 1991; Terai, Kornbluth, Pauza, et al., 1991; Groux, Torpier, Monte, et al., 1992; Meyaard, Otto, Jonker, et al., 1992). Первые сигналы, необходимые для индуцирования апоптоза, могут исходить от перекрестного связывания рецептора CD4 вирусной молекулой gp120 или комплексом gp120/анти-gp120. Второй сигнал, непосредственно ведущий к гибели клетки, исходит от Т-клеточного рецептора, связывающего обычный невирусный антиген (Banda, Bernier, Kurahara, et al. 1992; Oyaizu, McCloskey, Coronesi, et al. 1993). Кроме того, вирусный протеин, кодируемый Tat-геном, также способен вызывать гибель клеток путем апоптоза, что, вероятно, связано с усилением активации цикло-зависимых киназ и повышения концентрации лиганда CD95 (Li, Friedman, Wang, et al., 1995; Westendorp, Frank, Ochsenbauer, et al., 1995). Многочисленные исследования показали, что степень апоптоза заметно увеличивается при ВИЧ-инфекции, и он наблюдается не только в CD4+ T-клетках, но и в CD8+ T-клетках и В-лимфоцитах (Muro-Cacho, Pantaleo, Fauci, 1995). Более того, интенсивность апоптоза коррелирует со степенью общей активации иммунной системы, но не со стадией заболевания или вирусной нагрузкой (Finkel, TudorWilliams, Banda, et al., 1995; Gougeon, Lecoeur, Dulioust, et al., 1996; Meyaard, Otto, Keet, et al., 1994). Вероятно, процесс апоптоза вносит определенный вклад в развитие иммунных нарушений при ВИЧ-инфекции, но, скорее всего, данный процесс представляет собой неспецифический механизм, отражающий ненормальный процесс постоянной иммунной активации. Роль суперантигенов в патогенезе ВИЧ-инфекции Предполагается, что в патогенезе ВИЧ-инфекции важную роль могут играть суперантигены, кодируемые либо ретровирусами, либо другими микроорганизмами. Развитие иммунного ответа на традиционные антигены происходит тогда, когда они вначале предоставляются антигенами гистосовместимости антиген-презентирующих клеток (макрофагов или дендритных клеток), а затем связываются с вариабельным участком Т-клеточных рецепторов с последующей активацией Т-лимфоцитов. Такие антигены способны активировать лишь незначительное количество клеток, а именно менее 1/100 000 от общего числа Т-лимфоцитов. Вместе с тем, существуют особые бактериальные антигены, так называемые суперантигены, которые способны связываться и активировать целые субпопуляции Т-лимфоцитов. Это происходит не за счет связывания специфических антигенных рецепторов, а путем связывания другого участка вариабельного региона β-цепи Т-клеточных рецепторов. В настоящее время идентифицировано 24 семейства Т-клеток в зависимости от типа данного вариабельного участка рецепторов (Fauci and Lane, 2000). Суперантиген способен связываться со всеми клетками, принадлежащими к конкретной субпопуляции Т- лимфоцитов. Это ведет к массированной активации Т-клеток, которые, в результате, не способны реагировать на другие стимулирующие сигналы, и исключаются из процесса иммунного ответа. Предполагается, что исключение целых клонов Т-лимфоцитов из периферической крови ВИЧ-инфицированных связано с участием вируса ВИЧ в кодировании супрантигена (Imberti, Sottini, Bettinardi, et al., 1991). Кроме того, функциональная несостоятельность определенных субпопуляций Т-лимфоцитов у ВИЧ- инфицированных, или же их большая подверженность инфицированию вирусом ВИЧ также могут свидетельствовать о роли суперантигенов в патогенезе ВИЧ-инфекции (Garcia, Dadaglio, Cilote, et al., 1996; Laurence, Hodtsev, Posnett, 1992; Posnett, Kabak, Dobrescu, et al., 1995; Dobrescu, Kabak, Mehta, et al. 1995). Вместе с тем, ряд других исследований позволил установить весьма противоречивые данные, свидетельствующие о том, что указанные процессы либо связаны с сопутствующей цитомегаловирусной инфекцией, либо являются результатом простого перераспределения поверхностных рецепторов Т-лимфоцитов, а не удаления самих клеток (Dobrescu, Ursea, Pope, et al., 1995; Boyer, Smith, Ferre, et al.. 1993; Posnett, Kabak, Hodtsev, et al., 1993; Boldt-Houle, Rinaldo, Ehrlich, 1993; Pantaleo, Demarest, Soudeyns, et al., 1994). Таким образом, пока не существует убедительных доказательств того, что вирус ВИЧ способен кодировать синтез суперантигена. Также не существует каких-либо доказательств того, что исключение субпопуляций Т-лимфоцитов из иммунного ответа вследствие активации суперантигеном имеет патогенетическое значение при ВИЧ-инфекции. Однако, если суперантиген, ассоциированный с какими-либо микроорганизмами, и играет какую-либо роль в патогенезе ВИЧ-инфекции, эта роль, вероятнее всего, связана с тем, что суперантиген, активируя целые субпопуляции Т- лимфоцитов, делает их более подверженными действию вирусной инфекции. Аутоиммунный механизм Аутоиммунные процессы весьма характерны для больных, инфицированных вирусом ВИЧ, и они отражают, по крайней мере, состояние хронической активации иммунной системы. Хотя эти процессы и наблюдаются в отсутствии аутоиммунных заболеваний, описано множество клинических проявлений, которые могут быть ассоциированы с аутоиммунными состояниями. Аутоиммунные процессы при ВИЧ- инфекции характеризуются наличием антител к лимфоцитам, и реже — к нейтрофилам. Антитела к тромбоцитам могут иметь определенное клиническое значение, играя роль в развитии тромбоцитопении у больных с ВИЧ-инфекцией. Заслуживают внимания сообщения о наличии антител к ядерным и цитоплазматическим компонентам клеток, а также к кардиолипину, молекулам CD4, CD43, интерлейкину-2 и широкому спектру сывороточных белков – альбумину, иммуноглобулинам и тироглобулину (Fauci and Lane, 2000). Кроме того, имеются сообщения о характерных для ВИЧ-инфекции перекрестных реакциях между вирусными белками ВИЧ, такими, как gp120 и gp41, с антигенами второго класса Главного Комплекса Гистосовместимости (MHC), а также антителами к белкам данного комплекса. Эти антитела могут потенциально вести к удалению клеток, несущих белки второго класса гистосовместимости посредством реакции антителозависимой клеточной цитотоксичности (Golding, Shearer, Hillman, et al. 1989). Наконец, имеются сообщения о гомологичности поверхностных белков вируса ВИЧ с интерлейкином-2 и белками первого класса комплекса гистосовместимости (Grassi, Meneveri, Gullberg, et al., 1991; Silvestris, Williams, Dammacco. 1995). Кофакторы, участвующие в патогенезе ВИЧ-инфекции Как эндогенные, так и экзогенные факторы могут играть определенную роль в патогенезе ВИЧ-инфекции посредством ряда механизмов. Одним из них является усиление экспрессии вируса за счет клеточной активации. Важным эндогенным фактором, регулирующим экспрессию вируса, является действие цитокинов, которые описаны в предыдущей главе. Среди экзогенных факторов, вероятно, действующих на репликацию вирусов, важную роль играют другие микробы. Они, поэтому, могут рассматриваться в роли реальных или потенциальных ко-факторов ВИЧ-инфекции. На основании анализа ко-инфекции ВИЧ с другими вирусными заболеваниями, такими, как вирус Herpes Simplex I типа, цитомегаловирус, вирус Эпштейна Барра, вирус гепатита В, аденовирусы, было показано, что ко-инфекция способна стимулировать экспрессию вируса ВИЧ. Аналогичным действием обладают также микоплазмы. Микобактерия туберкулеза представляет собой распространенную оппортунистическую инфекцию. Причем, у ВИЧ-инфицированных не только высока вероятность развития активного туберкулеза, но показано, что туберкулез способен ускорять процесс развития ВИЧ-инфекции. Было продемонстрировано, что уровень вирусемии в плазме значительно выше у ВИЧ-инфицированных с активным туберкулезом, по сравнению с уровнем вирусемии в условиях отсутствия туберкулеза, а также у больных после проведенного курса химиотерапии туберкулеза (Fauci and Lane, 2000).

Добавить комментарий

Your email address will not be published.