ГИПОТЕЗЫ И ТЕОРИИ АТЕРОСКЛЕРОЗА

Все заслуживающие внимания теории и гипотезы патогенеза атеро склероза укладываются в рамки двух концепций. Одна из них исходит из того, что в развитии атеросклероза повинны липиды (в современном понимании – липопротеины) и некоторые белки, например, фибрино ген плазмы крови и что, таким образом, начало атеросклероза “вносит ся” в артериальную стенку из крови. Другая концепция объединяет тео рии и гипотезы, в которых главное значение как первопричине разви тия атеросклеротического процесса придается изменениям клеточных, соединительнотканных и других структур артериальной стенки, насту пающим под воздействием различных факторов. В изучении атеросклероза достаточно условно можно выделить 4 эта па фундаментальных исследований, в каждом из которых доминировала идеология лидирующей в тот период научной дисциплины: 1) этап па томорфологических исследований, длившийся с конца XIX века до 40х годов XX века; 2) биохимический этап, пик в развитии которого наблю дался в 4060х годах XX века; 3) этап клеточной биологии, получивший развитие в 7080е годы; 4) этап молекулярной биологии и клеточной генетики, который является определяющим направлением в настоящее время. Уже в середине XIX века вопрос об изменениях артерий при арте риосклерозе (уст. – атеросклерозе) находил себе решения, более или ме нее близкие к современности, поскольку речь шла о формальных сторо нах явления и о таких общезначимых понятиях, как имбибиция, инфиль трация, перфузия. Эти процессы, естественно, относили к плазме крови 1 6 ГЛАВА 1 и ее ингредиентам. Указывалось также, что липоиды могут не быть про дуктами дегенерации, что они – элементы все той же инфильтрации и связаны со структурными элементами сосудистой стенки (эндотелия, коллагеновых, эластических, мышечных волокон). В числе продуктов де генерации на первый план выступал жир (липоиды). Говорить здесь пер сонально о чьейлибо теории не приходится: R.Virchow писал об “имби биции” стенки сосудов, на ту же позицию много позднее встали L.Aschoff и J.Adams. Вместо имбибиции и инфильтрации W.Doerr говорил о “пер фузии”, подчеркивая, что перфузионная теория адекватно объясняет на личие липидов в артериальной стенке [1]. Таким образом, идея инфиль трации и (или) перфузии для всех классиков патологии является общей, она же входит в холестериновую теорию атеросклероза Н.Н.Аничкова (1915,1935). Несколько иную точку зрения, согласно которой атеросклеротичес кая бляшка состоит из веществ, циркулирующих в крови, и, в первую оче редь, – из фибрина, высказалболее ста лет назад Рокитанский (K.Rokitansky, 1852). Он полагал, что вследствие отложения фибрина на поверхности артерий и происходит, собственно, образование бляшек и сужение сосу да. Эта, долгое время не замеченная, точка зрения получила затем под держку со стороны ряда ученых, отметивших важную роль повышенной свертываемости крови в развитии атеросклеротических поражений [2 4]. С помощью современных гистохимических методов в любой фиб розной атеросклеротической бляшке удается обнаружить наличие фиб рина. Недаром же эксперты ВОЗ в определении понятия “атероскле роз” сочли необходимым отметить, что в атеросклеротических пораже ниях имеется “… накопление липидов, сложных углеводов, крови и кро вяных продуктов (!), фиброзной ткани и кальциевых отложений”. К со жалению, Рокитанский не придавал значения липидам плазмы крови в патогенезе атеросклероза, и в этом заключается недостаток его относи тельно справедливой гипотезы. В дальнейшем возникла так называемая тромболипидная теория па тогенеза атеросклероза (J.Duguid,1946; J.Mustard,1961), которая в пер воначальном виде выглядела довольно упрощенной: липиды, накопив шиеся в артериальной стенке, какимто образом “притягивают” к себе фибрин, а последний, в свою очередь, обладает способностью захваты вать липиды. Сторонники тромболипидной теории допускали также воз можность заноса липидов тромбоцитами, задерживающимися между нитями фибрина на поверхности сосуда. Инфильтрационная и тромболипидная теории не могли удовлетво рить всех исследователей, работавших в области изучения патогенеза атеросклероза, так как не давали ответа на ряд вопросов: почему ате росклерозом поражаются только артерии и не поражаются вены? поче 1 7 му бляшки располагаются в “излюбленных” местах артерий, а не тоталь но? почему наблюдаются случаи, когда у людей атеросклероз встречает ся при невысоком содержании в крови холестерина? и другие, более част ные, вопросы. Кроме того, по инфильтрационной теории артериальной стенке от водилась пассивная, в лучшем случае – второстепенная роль, по край ней мере, до развития липидоза. Между тем скорость инфильтрации за висит не только от того, что фильтруется, но и от того, через что фильт руется. В этом смысле артериальная стенка представляет собой доста точно сложную в морфологическом отношении ткань со своеобразной физиологической функцией и особенностями обмена, и именно в ней разыгрывается атеросклеротический процесс. Поэтому, говоря о пато генезе атеросклероза, мы не можем сбросить со счета артериальную стен ку и ограничиться ролью только плазменных факторов. Это, между про чим, отлично понимал и сам Н.Н.Аничков, который впоследствии до полнил инфильтрационную теорию патогенеза новой теорией, получив шей название инфильтрационнокомбинационной, в которой, наряду с гиперхолестеринемией, учитывалось состояние артериальной стенки, на личие гипертонии и других факторов [5]. В последнее время теория повреждения эндотелиального покрова ар териальной стенки в патогенезе атеросклероза находит все больше сто ронников, считающих, что эндотелий в целом играет роль защитного барьера в отношении развития атеросклероза. Эндотелиальные клет ки, – как утверждают сторонники этой теории, – действительно с по мощью рецепторобусловленного эндоцитоза захватывают из плазмы крови липопротеиновые частицы. Эндотелий, по их мнению, не играет активной роли в накоплении липидов и липопротеинов в артериальной стенке. Только повреждение эндотелия вследствие воздействия гемо динамических факторов, токсинов, образования тромбов и других при чин способствует проникновению макромолекулярных соединений из плазмы крови в артериальную стенку и только в местах ее повреждения [2]. Частая локализация атеросклеротических поражений в строго опре деленных участках аорты и артерий допускает, что такие гемодинами ческие факторы, как кровяное давление, турбулентность потока крови, ее боковое давление и напряжение сдвига, вызывают повреждение эн дотелия и способствуют развитию атеросклероза [6]. На протяжении всей жизни человека его аорта и артерии постоянно подвергаются тем или иным повреждениям или дегенеративным изме нениям не только вследствие гемодинамических факторов, но и в ре зультате воздействия химических веществ (например, никотина, кате холаминов), некоторых лекарственных препаратов, воспалительных процессов (вирусных, бактериальных, иммунологических). Было заме 1.1. Гипотезы и теории атеросклероза 1 8 ГЛАВА 1 чено, что искусственное повреждение эндотелия артерий у животных в сочетании с гиперхолестеринемией ускоряет развитие атеросклероза в поврежденных участках сосудов, при этом максимальная скорость про никновения липопротеинов внутрь сосудистой стенки наблюдалась в период регенерации эндотелия [6]. Предполагается, что повреждение эндотелиальных клеток и последующая их регенерация способствуют усиленному захвату плазменных липопротеинов и развитию очаговых атеросклеротических поражений. Однако рассмотренную выше теорию вряд ли следует оценивать как самостоятельную патогенетическую, она скорее служит дополнением к инфильтрационной теории. Перекисная теория придает определенное значение перекисям ли пидов, образующимся в результате свободнорадикального окисления не насыщенной жирной кислоты в бетаположении фосфолипидного ком понента липопротеинов, а также образующейся гидроперекиси холес терина. Предполагается, что проникновение липопротеинов, содержа щих окисленные фосфолипидные ацилы и гидроперекиси холестери на, в стенку сосуда или образование перекисей липидов в самой стенке могут вызвать первичное повреждение интимы и усилить течение ате росклеротического процесса. Допускается также, что окисленные ли пиды и продукты окислительной деструкции липоперекисей легко всту пают в реакцию с аминогруппами белков с образованием прочных меж молекулярных связей, что может способствовать накоплению липоп ротеинов в сосудистой стенке. Характерно, что предварительное введе ние животным комплекса антиоксидантов (токоферол, аскорбиновая кислота, ионол, дибунол) задерживало развитие экспериментального атеросклероза [7]. В 1980 году польским исследователем A.Szczeklik выдвинута любо пытная гипотеза, согласно которой перекиси липидов ингибируют в эн дотелиальных клетках артерий фермент простациклинсинтетазу. В ре зультате развивается локальная недостаточность простациклина при сравнительно высоком содержании тромбоксана. Это приводит к агре гации тромбоцитов на поверхности эндотелия, способствующей, соглас но тромболипидной теории, развитию атеросклероза. Автор моноклональной теории американский ученый E.Benditt (1974) обратил внимание на хорошо известный факт, что для атеросклероти ческих поражений характерна пролиферация гладкомышечных клеток, рост количества коллагена, эластина и самой бляшки в целом, и при шел к заключению, что атеросклеротическое поражение можно рассмат ривать как доброкачественно растущую опухоль, образование которой вызвано вирусами или химическими веществами окружающей среды. Делается допущение, что под влиянием мутагенов (углеводороды табач ного дыма, вирусы, токсины и др.) часть гладкомышечных клеток, со держащих Ххромосому с генами, определяющими образование изоэн 1 9 зимов А или Б фермента глюкозо6фосфатдегидрогеназы, подверга ются мутационному изменению. Затем, под влиянием промоторных факторов, к которым автор относит гипертензию и гиперхолестерине мию (важно, что и здесь холестерину уделяется важная роль), наиболее чувствительная клетка начинает пролиферировать с большей скорос тью, чем соседние клетки, и эта пролиферация ведет к образованию ате росклеротической бляшки с моноклональным набором клеток. Вместе с тем моноклональная теория подтверждает только то, что пролифера ции подвергаются наиболее чувствительные к высоким концентрациям холестерина клетки, и что их пролиферация является следствием на копления холестерина в артериальной стенке, но не наоборот. Поиному объясняют причину пролиферации гладких мышечных кле ток R.Jackson и A.Gotto (1976) в своей гипотезе, получившей название “мембранной”. В основу этой гипотезы был положен тот факт, что неэс терифицированный холестерин играет важную роль в поддержании фи зического состояния мембраны животных клеток, в том числе и гладко мышечных клеток артерий. Поступление в клетку избыточного холесте рина снижает жидкостность мембраны, и для поддержания жидкостного состояния мембраны клетка увеличивает синтез жирных кислот, с помо щью которых эстерифицирует избыток холестерина. Эфиры холестери на, в отличие от неэстерифицированной его формы, не включаются в фосфолипидный бислой мембраны и могут рассматриваться как защит ная для клетки форма избыточного холестерина. Если способность клет ки синтезировать жирные кислоты и эстерифицировать холестерин ис черпана, то начинается пролиферация гладкомышечных клеток, чтобы утилизировать избыток холестерина на построение мембран вновь об разующихся клеток. При этом увеличивается и синтез фосфолипидов – необходимого компонента мембран. Эта теория хорошо согласуется со многими биохимическими и мор фологическими наблюдениями над процессами клеточной пролифера ции и поэтому заслуживает внимания. Надо подчеркнуть, что и в этой теории фактором, инициирующим атеросклероз, является, опять же, на копление холестерина, а пролиферация клеток – следствие этого на копления. Изучая процессы внутриклеточного накопления эфиров холестери на, C.De Duve at al. (1974) показали, что при атеросклерозе в гладкомы шечных клетках наблюдается относительная недостаточность лизосо мального фермента – холинэстеразы, катализирующей гидролиз эфи ров холестерина. В результате этого в гладких мышечных клетках про исходит столь значительное накопление эфиров холестерина, что они постепенно превращаются в пенистые клетки. На основании своих ис следований автор предложил рассматривать атеросклероз как болезнь накопления эфиров холестерина в лизосомальном аппарате и в клетке в 1.1. Гипотезы и теории атеросклероза 2 0 ГЛАВА 1 целом. Кроме того, известно, что клетка, если в ней накапливается не эстерифицированный холестерин, стремится его эстерифицировать при участии фермента ацилКоАхолестеринацетилтрансферазы (АКАТ). Об этом же свидетельствует усиление эстерифицирующей активности артерий при атеросклерозе. Более того, согласно только что рассмот ренной мембранной теории пролиферации гладких мышечных клеток, истощение эстерифицирующей способности этих клеток и приводит к их пролиферации

Добавить комментарий

Your email address will not be published.