Дислипопротеинемия как основной патогенетический фактор атеросклероза

В табл. 1.1 приведены показатели липидов и липопротеинов крови здоровых людей. Однако необходимо иметь в виду, что в эпидемиоло гических исследованиях только использование стандартных методов по зволяет получить сравнимые значения уровней липидов и липопротеи нов, которые определяют верхние и нижние значения показателей, со ответствующих их нормативам в репрезентативных выборках мужчин и женщин в данной географической зоне [37]. Первой и весьма успешной попыткой систематизации отклонений от нормы в липопротеиновом спектре крови явилась классификация ги Таблица 1.2 Фенотипирование гиперлипопротеинемий и их возможные причины [38]. Фенотип Уровень каких Первичные Вторичные ЛП повышен причины причины I Хиломикроны Дефицит Системная красная липопротеинлипазы, волчанка (редко) дефицит апо СП II а ЛПНП Семейная Пониженная функция гиперхолистеринемия щитовидной железы II б ЛПНП и ЛПОНП Комбинированная семейная Диабет, нефротический гиперхолистеринемия синдром, анорексия III Ремнанты Семейная гиперлипо Пониженная функция хиломикронов протеинемия III типа щитовидной железы, и ЛППП диабет, ожирение IV ЛПОНП Комбинированная Диабет, хронические гиперлипидемия, семейная заболевания почек гипертриглицеридемия V Хиломикроны Семейная Алкоголь, бетаблокаторы, и ЛПОНП гипертриглицеридемия, диуретики, гормональные дефицит апо СП контрацептивы 1.2. Липиды и липопротеины плазмы крови 3 2 ГЛАВА 1 перлипопротеинемий (ГЛП), разработанная американскими учеными [38] и одобренная комитетом экспертов ВОЗ (табл. 1.2). Из таблицы видно, что I тип ГЛП выражается в гипертриглицериде мии при избытке хиломикронов. При II типе повышается уровень холе стерина ЛПНП, а при типе IIб это дополняется умеренной формой ги пертриглицеридемии за счет возрастания ЛПОНП. Накопление ремнан тов хиломикронов и ЛПП при IIIм типе ГЛП приводит к увеличению содержания холестерина и триглицеридов в сыворотке. Повышение со держания триглицеридов в крови пациентов с IV типом ГЛП обусловле но накоплением ЛПОНП, часто сопровождающимся умеренной гипер холестеринемией при нормальном холестерине ЛПНП. Причиной вы раженной гипертриглицеридемии при V типе ГЛП является избыток и хиломикронов, и ЛПОНП. Каждый из названных фенотипов может быть как первичным, так и вторичным. Генетические факторы взаимодействуют с факторами ок ружающей среды, включающими образ питания, интеркуррентные за болевания и прием лекарств. Наследственные компоненты часто явля ются полигенными и плохо поддаются определению, но тем не менее описаны три чисто наследственных нарушения – семейная гиперхоле стеринемия, семейная комбинированная гиперлипидемия и семейная гипертриглицеридемия [4,31,39]. Семейная гиперхолестеринемия вызывается доминантными мутаци ями гена, контролирующего синтез ЛПНПрецепторов, а поскольку 75% рецепторов к ЛПНП сосредоточено в печени, то именно в ней происхо дят главные изменения метаболизма липопротеинов. Отсутствие ЛПНП рецепторов существенно не сказывается на регуляции содержания хо лестерина в периферических клетках, так как в них компенсаторно ус коряется синтез холестерина. В печени же ЛПНПрецепторы использу ются, главным образом, для выведения избытка ЛПНП из кровотока. Одновременно в печени усиливается синтез холестерина и ЛПОНП. Биохимические нарушения у гетерозиготов варьируются от тяжелой ги перхолестеринемии до легких сдвигов в спектре липопротеинов, что определяет различия в скорости и тяжести клинических проявлений атеросклероза. Важно, что в случае дефицита ЛПНПрецепторов в орга низме возникает “порочный кругооборот” холестерина, так как накоп ление в печеночных клетках атерогенных ЛПНП и ЛПОНП, насыщен ных холестерином, блокирует активность ЛПНПрецепторов и выведе ние холестерина через печень. В этой ситуации организм активирует вы ведение избытка холестерина альтернативными путями – через сосуди стую стенку и клетки ретикулоэндотелиальной системы [2,4]. Гомози готная форма семейной гиперхолестеринемии лечится методом транс плантации печени в связи с почти абсолютной резистентностью к ле карственному лечению. 3 3 Семейная комбинированная гиперлипидемия вызывается одиноч ным доминантным аутосомным геном. Приблизительно треть больных имеет фенотип IIа гиперлипопротеинемии, вторая треть имеет IVй фенотип, остальные 3040% больных имеют смешанный IIб фенотип ГЛП. Среди людей с ускоренным развитием атеросклероза на долю се мейной комбинированной гиперлипидемии приходится 15% случаев. У этих пациентов фракция ЛПНП гетерогенна по плотности, размерам частиц, спектру антигенных эпитопов, реакции с клеточными рецепто рами и скорости выведения этих частиц из кровотока. Фракции ЛПНП у таких больных имеют более высокий атерогенный потенциал и способ ны вызывать накопление липидов и эфиров холестерина в клетках, чаще всего в макрофагах [40]. Семейная гипертриглицеридемия – третье из наиболее распростра ненных генетических заболеваний, вызывающих ускоренное развитие атеросклероза через расстройства обмена липопротеинов. На долю это го генетического нарушения, которое обнаруживается лишь по дости жении полового созревания, но не выявляется у детей, приходится око ло 5% случаев ускоренного развития атеросклероза. При этом мутация аутосомнодоминантного гена проявляется в значительном повышении уровня ЛПОНП и снижении уровня ЛПВП, тогда как концентрация ЛПНП в плазме крови остается нормальной. Здесь же надо подчеркнуть, что существует лишь ограниченное чис ло дислипопротеинемий, запускающих атеросклероз. Другие мутации в системе обмена липидов и липопротеинов вызывают неврологические и другие расстройства [41]. Несомненное достоинство классификации Фредриксона заключалось в том, что она высветила связь нарушений обмена липопротеинов с раз витием атеросклероза и ИБС, выделив наиболее атерогенные типы ГЛП. Однако, к сожалению, в указанной классификации не были приняты во внимание сдвиги во фракции ЛПВП, полиморфизм аполипопротеинов и достаточно атерогенный самостоятельный фенотип липопротеина ЛП (а) [4,42]. Обнаружение антиатерогенной роли ЛПВП [4,43,44], – пожалуй, одно из наиболее ярких открытий в области атеросклероза, – способ ствовало расширению представлений о нарушениях в обмене липопро теинов и привело к формированию нового понятия о дислипопротеи немиях (ДЛП) [2,43]. Дислипопротеинемия – это отклонения от нормы в липопротеино вом спектре крови, встречающиеся у человека и проявляющиеся в из менении содержания (увеличении, снижении, отсутствии) одного или более классов липопротеинов [2]. Классификация ДЛП, предложенная А.Н.Климовым [2,34], представ ляется, безусловно, более прогрессивной по сравнению с классифика 1.2.1. Дислипопротеинемия … 3 4 ГЛАВА 1 цией ГЛП, поскольку она охватывает значительно большее число вари антов отклонений от нормы в спектре липопротеинов крови и создает предпосылки для изучения более многообразных связей между наруше ниями липидного обмена, атеросклерозом и ИБС. Необходимо подчеркнуть, что ДЛП может быть специфическим пер вичным проявлением нарушений в обмене липидов и липопротеинов, имеющих генетическую природу. Однако семейная предрасположен ность прослеживается лишь у 57% лиц, имеющих ДЛП, поэтому зна чительную часть составляют вторичные нарушения обмена липопроте инов, связанные с воздействием факторов внешней среды. Наряду с этим, даже при генетических нарушениях, как бы глубоки они ни были, течение и выраженность семейных ДЛП также подвержены влиянию факторов внешней и внутренней среды (алиментарных, нейрогенных, гормональных). Кроме того, ДЛП может встречаться и как сопутствую щий синдром при некоторых заболеваниях внутренних органов. Это так называемые вторичные ДЛП, выраженность которых зависит от харак тера основного заболевания, и при успешном лечении этого заболева ния показатели обмена липидов и липопротеинов нормализуются без применения гиполипидемических препаратов [34]. Среди ДЛП следует различать варианты, связанные с нарушениями обмена апо Всодержащих липопротеинов (хиломикронов, ЛПОНП и ЛПНП), а также варианты, связанные с нарушением апо Асодержа щих ЛПВП [2]. Кроме того, необходимо иметь в виду, что гликопроте инсодержащий липопротеин ЛП (а), имеющий не только атерогенные, но и тромбогенные свойства [22,23,42], является самостоятельным эти опатогенетическим фактором атеросклероза. На сегодняшний день фенотипирование ДЛП является адекватным подходом в диагностике нарушений обмена липидов и липопротеинов, позволяющим выявлять среди населения лиц, предрасположенных к раз витию атеросклероза. При этом следует еще раз отметить, что наличие ДЛП, сопровождающихся повышением уровня ЛПНП и ЛПОНП, либо снижением уровня ЛПВП в крови, способствует развитию атеросклероза и ИБС [4547]. Развитие атеросклероза и его клинических проявлений (ИБС, пере межающаяся хромота, преходящая ишемия мозга и др.) зависит не толь ко от абсолютного уровня тех или иных классов липопротеинов, но и от соотношения атерогенных и антиатерогенных липопротеинов в крови и от наличия липопротеинов, модифицированных с атерогенной направ ленностью. Для оценки соотношения атерогенных и антиатерогенных липопротеинов предложен ряд расчетных коэффициентов. Наиболее простым и в то же время достаточно информативным показателем яв ляется так называемый холестериновый индекс атерогенности (ИА), предложенный А.Н.Климовым [2] и рассчитываемый на основании оп 3 5 ределения общего холестерина (ОХС) и холестерина ЛПВП: ИА, усл.ед. = (ОХС – ХС ЛПВП) / ХС ЛПВП. Этот индекс практически отражает отношение содержания атероген ных липопротеинов к содержанию антиатерогенных ЛПВП в плазме крови. У новорожденных индекс атерогенности не превышает единицу, к 2030 годам у здоровых людей он увеличивается до 2,22,5 ед. У мужчин 4060 лет без клинических проявлений атеросклероза этот показатель составляет 33,5 ед., а у больных ИБС – более 4 ед., достигая нередко 56 ед. и выше. Соотношение между атерогенными и антиатерогенными липопро теинами может быть также оценено на основании определения содер жания в крови апопротеинов АI и В и расчета отношений апо АI к апо В или апо В к АI [4,24]. Следует отметить, что могут быть случаи, когда у пациентов с явны ми проявлениями атеросклероза содержание липидов, липопротеинов, апопротеинов и величины индекса атерогенности не выходят за пре делы нормы. В этих случаях атерогенная ситуация, очевидно, вызвана появлением модифицированных липопротеинов и изменением прони цаемости артериальной стенки [48,49]. Было бы, однако, неправильным сводить все представление об эти ологии и патогенезе атеросклероза только к одной ДЛП атерогенного характера. В целом вопрос о том, быть или не быть атеросклерозу, опре деляется взаимоотношениями липопротеинов с артериальной стенкой. При этом для формирования атеросклеротической бляшки не имеет зна чения, какие причины вызвали развитие ДЛП и привели к нарушению проницаемости стенки сосудов, – важен сам факт наличия этих сдви гов

Добавить комментарий

Your email address will not be published.